Аллергический бронхолегочной аспергиллез

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз – это хроническое заболевание бронхолегочной системы, обусловленное поражением дыхательных путей грибами аспергиллами и характеризующееся развитием в бронхах аллергического воспалительного процесса. Аспергиллез, как правило, возникает у больных бронхиальной астмой, проявляется лихорадкой, кашлем со слизисто-гнойной мокротой, болями в грудной клетке, периодическими приступами удушья. Диагноз устанавливается с учетом данных клинического осмотра, анализов крови и мокроты, рентгенологического исследования легких, аллергологических проб. Лечение проводится с использованием глюкокортикоидов и противогрибковых препаратов.

Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз

Аллергический бронхолёгочный аспергиллез – это инфекционно-аллергический плесневый микоз, вызванный грибками аспергиллами (как правило, это Aspergillus fumigatus) и проявляющийся развитием дисбактериоза дыхательных путей, аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов и последующего фиброза легких. Заболевание возникает преимущественно у больных атопической бронхиальной астмой (90% всех случаев аспергиллеза), а также при муковисцидозе и у лиц с ослабленным иммунитетом.

Впервые заболевание было выявлено и описано в Великобритании в 1952 году среди больных бронхиальной астмой, у которых отмечалось длительное повышение температуры тела. В настоящее время аллергический бронхолегочный аспергиллез встречается чаще у людей в возрасте от 20 до 40 лет и диагностируется у 1-2% больных бронхиальной астмой. Поражение дыхательных путей грибами аспергиллами представляет особую опасность для лиц с врожденным и приобретенным иммунодефицитом.

Возбудитель аллергического бронхолегочного аспергиллеза – дрожжеподобные грибы из рода аспергилл. Всего известно около 300 представителей этих микроорганизмов, 15 из которых могут вызывать развитие инфекционно-аллергического воспаления при попадании в дыхательные пути. В подавляющем большинстве случаев плесневый микоз в бронхах возникает при проникновении Aspergillus fumigatus.

Распространены аспергиллы повсеместно, споры грибов находятся в воздухе и летом, и зимой. Любимые места обитания этих микроорганизмов – влажная, заболоченная местность, почвы с богатым содержанием органических удобрений, скверы и парки с опавшими листьями, жилые и нежилые помещения с повышенной влажностью воздуха (санузлы, ванные комнаты, подвалы в старых домах), земля комнатных растений, клетки птиц, кондиционеры.

Основными факторами риска, облегчающими развитие аллергического бронхолегочного аспергиллеза, являются наследственная предрасположенность (наличие бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний у родственников), длительный контакт с аспергиллами (работа на приусадебном участке, животноводческих фермах, мукомольных предприятиях), снижение защитных сил организма (первичный и вторичный иммунодефицит, хронические заболевания бронхолегочной системы, болезни крови, злокачественные новообразования и др.).

Споры грибов Aspergillus во время вдоха попадают в дыхательные пути, оседают на слизистой оболочке бронхов, прорастают и начинают свою жизнедеятельность. При этом происходит выброс протеолитических ферментов, повреждающих клетки эпителия бронхов. Реакция иммунной системы на антигены аспергилл вызывает образование медиаторов аллергии, синтез иммуноглобулинов E, A и G, развитие воспалительного процесса аллергической природы в бронхах.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез в подавляющем большинстве случаев развивается у больных атопической бронхиальной астмой, чаще в осенне-весенний период, то есть в холодную сырую погоду. Болезнь начинается остро, с озноба, повышения температуры до 38-39 градусов, появления болей в грудной клетке, кашля со слизисто-гнойной мокротой, кровохарканья. При этом становятся более выраженными и симптомы бронхиальной астмы (чувство нехватки воздуха, повторяющиеся приступы удушья). Отмечаются признаки интоксикации организма: общая слабость, сонливость, бледность кожных покровов, отсутствие аппетита, снижение массы тела, длительное сохранение субфебрильной температуры и т. д.

При хроническом течении аллергического бронхолегочного аспергиллеза проявления болезни могут быть стертыми – без признаков интоксикации, с периодическим кашлем со слизистой мокротой, в которой могут быть коричневатые включения, небольшой одышкой при физических нагрузках, чувством нехватки воздуха. Если аспергиллез протекает на фоне иммунодефицита, в клинической картине будут присутствовать симптомы основного заболевания (острого лейкоза, туберкулеза легких, саркоидоза, обструктивной болезни легких, злокачественного новообразования конкретной локализации).

Диагностика

Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза устанавливает аллерголог-иммунолог и врач-пульмонолог на основании изучения анамнеза, клинической картины заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований, аллергологических проб:

  • Беседа и осмотр. Анамнез заболевания может указывать на наследственную отягощенность по аллергическим заболеваниям, наличие атопической бронхиальной астмы у пациента, периодический или длительный контакт с аспергиллами в быту или в процессе профессиональной деятельности. При физикальном обследовании примерно у половины больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом определяется притупление перкуторного звука в верхних отделах легких и прослушивание при аускультации влажных мелкопузырчатых хрипов, а также признаки нарушения общего состояния – одышка, бледность кожных покровов, потливость, субфебрилитет или гипертермия.
  • Тесты лабораторной диагностики. При лабораторном исследовании в периферической крови определяется эозинофилия (более 20%), иногда отмечается лейкоцитоз и повышение СОЭ. При цитологическом анализе мокроты выявляется преобладание эозинофилов, при микроскопии мокроты могут определяться элементы мицелия аспергилл. Бактериологическое исследование мокроты позволяет выявить культуру Aspergillus fumigatus при росте грибов на питательных средах.
  • Аллергологическое обследование. Проводятся кожные аллергологические тесты с экстрактом из аспергилл (выявляется типичная реакция немедленного типа). Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза подтверждается при определении повышенного уровня общего иммуноглобулина E и специфических IgE и IgG к Aspergillus fumigatus в сыворотке крови.
  • Рентгендиагностика. При проведении бронхографии и компьютерной томографии выявляются проксимальные бронхоэктазы, «летучие» инфильтраты в легких.

Дифференциальная диагностика аллергического бронхолегочного аспергиллеза проводится с туберкулезом легких, саркоидозом, хронической обструктивной болезнью легких, эозинофильными легочными поражениями другой этиологии.

Лечение бронхолегочного аспергиллеза

Основные направления лечения аспергиллеза с поражением бронхолегочной системы – противовоспалительная терапия, уменьшение сенсибилизации организма и снижение активности аспергилл.

В острый период заболевания назначаются системные глюкокортикостероидные гормоны на протяжении не менее шести месяцев (препарат выбора – преднизолон). Применение глюкокортикостероидов начинают в лечебных дозировках и продолжают до полного рассасывания инфильтратов и нормализации титров антител, после чего переходят на поддерживающий прием еще на протяжении 4-6 месяцев. После полного купирования воспалительного процесса, то есть в стадии ремиссии, начинают проводить противогрибковую терапию амфотерицином B или траконазолом в течение 4-8 недель.

Прогноз и профилактика

Прогноз зависит от частоты и тяжести обострений аспергиллеза, сопутствующего фона. При частых обострениях и наличии других заболеваний в анамнезе существенно страдает качество жизни. Предупредить первичную инвазию позволяет соблюдение правил предосторожности при проведении сельхозработ. В первую очередь это касается лиц с бронхиальной астмой и иммудефицитами. Для профилактики рецидивов аллергического бронхолегочного аспергиллеза необходимо обеспечить максимальное снижение контакта с аспергиллами, а при наличии такой возможности – переезд в высокогорную местность с сухим климатом.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему: Клинико-иммунологические особенности неинвазивного аспергиллеза легких

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические особенности неинвазивного аспергиллеза легких

На правах рукописи

Павленко Татьяна Григорьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

14 00.43 — Пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Челябинская Государственная медицинская академия» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию и на базе городской клинической больницы № 6 г Челябинска

доктор медицинских наук, профессор Комар Светлана Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Кокосов Алексей Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Серебрякова Валентина Ивановна

Г ОУ ВПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Федерального Агенства по здравоохранению и социальному развитию

часов на заседании

Защита диссертации состоится «_»_2008 г в

диссертационного совета Д 208 090 02. при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад И П Павлова» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию в НИИ пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул Рентгена, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад. И П Павлова» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию (197089, Санкт-Петербург, ул Л Толстого, д 6/8)

Автореферат разослан «_»_

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Александров Альберт Леонидович

Общая характеристика работы Актуальность проблемы Рост числа заболеваний, вызванных плесневыми грибами рода Aspergillus приобретает все большее значение По результатам исследований, проведенных в 70-80 г г XX столетия частота аспергиллеза легких среди легочных больных не превышала 0,4% (Рунке M, 2000) В последующие годы произошло многократное увеличение частоты аспергиллеза легких (Кулешов А В , Чучалин А Г, 1997, Митрофанов В С , 2007, M Рунке, 2000, Basich J Е et al, 1981, Walk P А В et al, 2000, Soubani А 0,2002, Shah А, 2005)

Причины увеличения заболеваемости каждой из форм аспергиллеза легких имеют свои особенности Увеличение частоты атопических заболеваний в популяции при условии повышенной микогенной загрязненности способствует увеличению распространенности аллергического бронхолегочного аспергиллеза (Антонов В Б, 2002, Даниляк И Г и соавт, 1987, Ильина В Я, 2002, Минскер О Б и соавт , 1984, Chetty A et al, 1985, Soubani А 0 , 2002, Shah А, 2005) Рост частоты аспергиллемы легких связывают с увеличением тяжелых форм туберкулеза, нагноительных заболеваний, онкологической патологии (Керимов А X., 1988, Митрофанов В С, Соболев А В , 2000) Рост инвазивного аспергиллеза легких исследователи объясняют активацией оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных больных, ятрогенной иммуносупрессией у гематологических и онкологических больных (Groll АН et al, 1996, Latge J -P , 1999, Barouky R et al, 2003, Chess J A et al, 2004, Sole A, 2005)

Среди факторов, способствующих росту аспергиллеза легких, наряду с повышением микогенной загрязненности биосферы человека, наиболее значимыми являются изменения иммунологической реактивности (Антонов В Б , 2007, Свирщевская Е В, Митрофанов В С, 2005) Однако, знакомство с литературными источниками показывает, что число исследований, посвященных изучению особенностей иммунной защиты у больных аспергиллезом, ограничено Среди них мало клинических работ, исследования основаны преимущественно на изучении экспериментального аспергиллеза или посвящены исключительно исследованию показателей специфического противоаспергиллезного иммунитета (Chauhan В et al, 1983, Kozel TR, 1996, BleaseK et al, 2002, Rivera A et al, 2005, Knutsen AR et al, 2006, Kurup VP et al, 2007)

Особого внимания заслуживает проблема клинической диагностики аспергиллеза, особенно на ранней стадии болезни Для аспергиллеза легких характерны сложные сочетания с другими легочными заболеваниями, поэтому специфическую клиническую симптоматику, обусловленную собственно аспергиллезом, трудно вычленить из общей клинической картины К тому же, недостаточно разработаны клинические вариант

течения отдельных форм аспергиллеза и их диагностические критерии Определенные трудности представляет интерпретация лабораторных тестов, их информативность вариабельна в зависимости от стадии болезни Среди множества проблем, связанных с аспергиллезной легочной инфекцией следует упомянуть отсутствие данных о распространенности этой патологии на территории Российской федерации Все выше изложенное определило актуальность избранной темы исследования Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования явилось изучение предрасполагающих факторов, способствующих возникновению неинвазивного аспергиллеза легких, изучение клинических особенностей и иммунологической реактивности в динамике заболевания у больных с различными вариантами течения неинвазивного аспергиллеза легких с учетом стадииности заболевания для улучшения диагностики аспергиллеза и своевременного его лечения

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи

1 Изучить предрасполагающие факторы, способствующие возникновению аллергического бронхолегочного аспергиллеза и аспергиллемы легких

2 Проанализировать особенности симптоматологии аллергического бронхолегочного аспергиллеза при различных стадиях, выявить основные варианты течения этого заболевания

3 Изучить особенности течения аспергиллемы легких, проанализировать информативность клинических, параклинических и морфологических методов диагностики Разработать диагностическую таблицу, повышающую эффективность диагностики аспергиллемы надоморфологическом этапе

4 Изучить динамику показателей иммунной защиты и специфического про-тивоаспергиллезного иммунитета у больных неинвазивным аспергиллезом легких

Основпые положения, выносимые на защиту

1 Аллергический бронхолегочный аспергиллез может протекать в виде трех клинических вариантов астмоподобного, инфильтративного и «классического» Астмоподобный вариант проявляется упорным бронхообструкгивным синдромом без признаков поражения легочной ткани При инфильтративном варианте инфильтраты чаще имеют мигрирующий характер с быстрой положительной динамикой на фоне глюкокортикостероидной терапии «Классический» вариант представляет сочетание бронхообструктивного и инфильтративного синдромов

2 Общими признаками, характерными для иммунологического статуса больных при обеих формах неинвазивного аспергиллеза легких является угнетение Т-клеточного

иммунитета, стимуляция аитителообразования, а также фагоцитарной и кислородзависимой активности гранулоцитов

3 У больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом выявлено угнетение Т-клеточной активности с уменьшением числа CD4 лимфоцитов, снижение числа лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к интерлейкину-2 (CD25), естественных киллеров (CD56), увеличение клеток, готовых к аиоптозу (CD95) и незрелых клеток (CD10), а также резкая активация IgE-зависимого и IgG-зависимого механизма В-клеточного иммунитета

Выделены три клинических варианта течения аллергического бронхолегочного аспергиляеза и предложены их диагностические критерии

Разработана диагностическая таблица, повышающая эффективность распознавания аспергиллемы легких на клиническом этапе

Ознакомьтесь так же:  Грипп 12 недель беременности

Впервые изучены показатели иммунной защиты в различных стадиях и при различных вариантах у больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом и при аспергиллеме, впервые исследованы показатели субпопуляционного спектра лимфоцитов у больных неинвазивным аспергиллезом тегких по данным CD- типирования Практическая значимость работы Разработаны диагностические критерии разных клинических вариантов аллергического бронхолегочного аспергиллеза, что позволяет улучшить диагностику этого заболевания

Разработана диагностическая таблица, повышающая эффективность распознавания аспергиллемы легких на клиническом этапе

Разработан специальный вопросник, позволяющий в процессе расспроса больного получать дополнительную информацию для диагностики аспергиллеза легких Апробация диссертации и формы внедрения Результаты научной работы внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней ЧелГМА, практические рекомендации внедрены в работу пульмонологического отделения ГКБ № 1

Основные положения диссертации доложены иа 4-м, 6-м, 15-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1994, Новосибирск, 1996, Москва, 2005), 4-м Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2006), съезде микологов (Москва, 2007), на заседании Челябинского областного общества терапевтов (2007)

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ

Объем и структура днссергацип

Диссертация изложена на 149 страницах компьютерного текста и включает введение, обзор литературы, 2 главы собственных исследований, главу с описанием клинического материала и методов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации Список литературы содержит 333 источника 199 — отечественных и 134 -иностранных авторов

Работа иллюстрирована 50 таблицами, 9 рисунками, 10 фотографиями гистологических препаратов и рентгенограмм

Содержание работы Материал и методы исследования

Настоящее исследование проводилось на базе путьмонологического отделения МУЗ ГКБ № 6 в период с 1996 по 2005 г Больные с аспергиллемой легких находились на стационарном лечении в различных больницах г Челябинска Работа проводилась в 3 этапа

1 Подбор группы дифференциальной диагностики (для микологического обследования)

2 Микологическое обследование этих больных

3 Выявление больных неинвазивныч аспергиллезом леисих с последующим клинико-иммунологическим обследованием в динамике заболевания

В результате обследования выявлено 64 человека с верифицированным диагнозом неивдазивиого аспергиллеза легких, в т ч 45 больных с аллергическим бронхолегочпым аспергиллезом (АБЛА) и 19 больных с аспергиллемой легких Средний возраст больных АБЛА составил 42,18±2,04 года, среди больных преобладали лица женского пола (0,78 в дол ед ) Средний возраст больных с аспергиллемой — 40,44±3,27 лет, у мужчин частота аспергиллемы была в 3,7 раза выше, чем у женщин (0,79)

С контрольной целью обследовано 25 практически здоровых лиц, а также группа сравнения (п = 27 чел) с полостными образованиями в легких без морфологических признаков аспергиллемы

Критерии включения для аллергического броихолегочного аспергиллеза [(RosenbergМ, PattersonR (1977), WangJLF, 1978)]

1. Клинические критерии бронхообструктивный синдром или бронхиальная астма, транзиторные инфильтраты в легких, бронхоэктазия или их сочетания 2 Лабораторные критерии повышение уровня общего IgE в крови (более 400ед/мл или 1000нг/мл), эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм3), повышенный уровень противоаспергиллезного IgG и выявление противоаспергиллезного IgE, выделение грибов рода Aspergillus из мокроты, промывных вод, жидкости БАЛ

Критерии включения для аспергиллемы легких: 1 Основные.

-Характерная рентгено- и томографическая картина- полость с секвестроподобным , включением и ободком просветления (симптом мениска)

-Морфологическое подтверждение диагноза в случае оперативного лечения или летального исхода. 2 Дополпительпыс:

Повышение уровня противоаспергиллезного IgG в тесте ИФА (Лещенко В М, Митрофанов ВС) Методы исследования

Обследование проводилось с применением общепринятых клинических и параклинических методов, а также специальных исследований Параклинические лабораторные методы включали общий анализ крови, биохимическое исследование крови,общий анализ мочи, мокроты, микробиологическое исследование мокроты Параклинические инструментальные методы включали рентгенографию грудной клетки, по показаниям-рентгено-томографию, компьютерную томографию легких, спирометрию с брокходилятационным тестом, ЭКГ, бронхоскопию с чрезбронхиальной биопсией Специальное исследование включало микологическое и иммунологическое обследование Микологическое исследование заключалось в углубленном сборе анамнеза с использованием разработанного нами вопросника, микробиологическом исследования с целью выявления аспергилл в мокроте, ЖБАЛ, пунктате гайморовых пазух, а также в определении противоаспергиллезных антител типа IgG (тест-система -ИФА- AHTH-ASP), специфического 1§Е(методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов «С ARLA System»), РБТЛ с аспергиллезными антигенами (Е А Олейников, ЛЯЭберт, 1981) Оценка иммунного статуса включала в себя изучение Т- и В-клеточного иммунитета методом CD-типирования (методика иммунофенотипирования лимфоцитов в модификации Сибиряк С В с соавт (1997) с использованием моноклональных антител серии ИКО «МедБиоСпектр», Москва, определение иммуноглобулинов A,M,G (Mancim G et al, 1965), общего IgE методом твердофазного иммуноферментного анализа с набором реагентов ИФА-общий IgE ЗАО «Алкор Био», измеряемого в МЕ/мл (1ед=2,4нг/мл), ЦИК по методу ВГашковой и соавт (1978), фагоцитарной активности (на модели поглощения частиц латекса) И НСТ-активности нейтрофилов в модификации А Н Маянского и ME Виксмана (1989), общей комплементарной активности (Резникова Л С, 1967) и компонентов комплемента (Красильников АП,1984) Статистическую обработку проводили с помощью метода

Стьюдетга, непараметрических методов углового преобразования Фишера, корреляционный анализ по методу Спирмена, для разработки диагностической таблицы использован метод неоднородного последовательного анализа (Е В Гублер,1978) Основные результаты исследования Углубленный анамнез, проведенный у 45 больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) позволил установить 4 группы предрасполагающих к грибковой инфекции факторов повышенное микогенное загрязнение окружающей больного среды, предрасположенность к аллергическим заболеваниям или их наличие у больного, нарушение бронхиального дренажа в результате хронических заболеваний бронхов и данные в пользу высокого риска вторичной иммунологической недостаточности Бытовой коггтакт с плесневыми грибами выявлен у 25 больных (0,55 в дол ед ), профессиональный — у 17 больных (0,38) Наследственное предрасположение к аллергическим заболеваниям отмечено почти у половины больных (0,49), 32 пациента имели имели предшествующие легочные или внелегочпые аллергозы (0,71) Хронические заболевания бронхолегочной системы выявлены у абсолютного большинства больных (0,97), в том числе хронический бронхит (0,53), бронхоэктазы (0,07), ХОБЛ (0,04), бронхиальная астма (0,58) и поликистоз легкого (0,02) О высокой вероятности иммунодефицита по данным анамнеза можно было думать у половины больных АБЛА (0,58), так как 11 больных подвергались воздействию ионизирующей радиации, 16 больных получали стероидную терапию, 14 человек перенесли операцию по удалению лимфоидных органов

В изучаемой группе больных АБЛА отмечены следующие жалобы кашель (1,0) чаще приступообразный надсадный (0,51), приступы удушья или эпизодическая одышка (0,87), повышение температуры и другие симптомы интоксикации (0,67), мокрота желто-коричневого цвета (0,57) № физикальных симптомов у больных АБЛА наиболее частыми были сухие хрипы (0,98 в дол,ед ), очаговое ослабление везикулярного дыхания (0,49), локальные влажные хрипы (0,38), очаговое укорочение перкуторного звука (0,35)

При рентгенологическом исследовании почти у половины больных (0,47) выявлялась легочная инфильтрация, у большинства размером не менее сегмента (0,91), в 8 из 21 случая она имела рецидивирующий характер

В анализе крови у больных АБЛА в сравпении со здоровыми выявлено статистически достоверное увеличение эозинофилов (6,89±0,83%) и палочкоядерных нейхрофилов (6,06±0,97), умеренное ускорение СОЭ (19,73±3,1 мм/час)

При культуралыюм исследовании у каждого четвертого больного выявлен рост грибов рода Aspergillus, преимущественно в бронхиальном секрете При бронхоскопическом исследовании у 13 из 32 больных (0,40) выявлены признаки

воспаления, а в 10 случаях — деформация бронхов При спирометрии снижение легочных объемов выявлено у 28 больных (0,62), признаки нарушения броихиальной проходимости-у большинства больных (0,89), из них обратимая бронхиальная обструкция выявлена у 28 больных (0,70) Преобладали обструктивные и смешанные нарушения вентиляции (0,89)

При анализе клинической картины АБЛА были выделены синдромы, среди которых по частоте лидировал бронхообструктивный синдром, отмеченный у 41 пациента (0,91), причем преобладающей была обратимая обструкция Синдром воспалительной легочной инфильтрации встречался почти у половины пациентов (0,47) Интоксикационный синдром чаще сопутствовал синдрому воспалительной инфильтрации и проявлялся лихорадкой, слабостью, недомоганием Дебют АБЛА в виде бронхо-обструктивного синдрома отмечен у большинства больных (0,78 в дол ед ), у 11 человек (0,24) на фоне бронхообструкгивного синдрома присоединилась легочная инфильтрация В 6 случаях синдром легочной инфильтрации предшествовал появлению бронхиальной обструкции У 4 больных в дебюте заболевания имела место рецидивирующая легочная инфильтрация, которая не сопровождалась развитием клинически значимой бронхиальной обструкцией Эти данные свидетельствуют о преобладании в фцзикалыюй симптоматике АБЛА двух синдромов бронхообструкгивного ( более частого — 0,91 в дояед) и воспалительного уплотнения (0,47)

В результате анализа клинических и параклинических данных при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе в период разгара заболевания нами были выявлены 3 варианта течения астмоподобный, наиболее частый (24 больных, 0,53 в долед), «классический» вариант (сочетание бронхиальной обструкции и легочной инфильтрации (17 больных, 0,38 в дол ед) и самый редкий — инфильтративный (4 больных, 0,09 в долед) При астмоподобном варианте АБЛА на первый план выступали ежедневные приступы удушья, т е симптоматика персистирующей среднетяжелой или тяжелой астмы У половины этих больных был приступообразный кашель с отделением мокроты своеобразного желто-коричневого оттенка (так называемая «золотая» мокрота), а также субфебрильная температура. Инфильтративный вариант АБЛА характеризовался выраженным интоксикационным синдромом с подъемом температуры до фебрильных цифр без ознобов в сочетании с умеренной одышкой инспираторного характера и отделением белой, прозрачной мокроты «Классический» вариант характеризовался сочетанием астматических симптомов и воспалительно-инфильтративного синдрома

Физикальная симптоматология инфильтративного варианта характеризовывалась очаговым укорочением перкуторного звука, ослаблением везикулярного дыхания, влажными хрипами и крепитацией Наиболее частым аускультативным симптомом

астмоподобного варианта АБЛА были сухие дискантовые хрипы При классическом варианте АБЛА встречалось сочетание тех и других физикальных признаков

При анализе гемограммы у больных с астмоподобным и классическим вариантом отмечалась недостоверная тенденция к более высокой, чем при инфильтративном варианте, эозинофилии При последнем варианте выявлены более высокие величины СОЭ ( р М, тенденция к увеличению и явным количественным приоритетом иммуноглобулин-Е-зависимого механизма (табл 4)

3 Активация системы комплемента с тенденцией к росту компонентов С | -С* и достоверным увеличением С5

4 Угнетение Т-клеточного иммунитета со снижением общего количества Т-лимфоцитов (СИЗ) за счет уменьшения Т-хелперов (СС>4), снижение числа лимфоцитов, несущих рецептор к интерлейкину -2 (СП25), свидетельствующее об уменьшении активационного ответа лимфоцитов Увеличение числа клеток, готовых к апоПтозу (С095) и незрелых клеток (СОЮ) указывает на направленность иммуногенеза в сторону депрессии Т-клеточного иммунитета Эти данные согласуются с результатами иммунологического анамнеза, выявляющего действие факторов, способствующих иммунологической недостаточности

Функциональная активность пейтрофилов у больных АБЛА

Сруцгцлобследования Показатель ‘——-__ Больные АБЛА п=45 Уел здоровые 11 =25 Р

Нейтрофилы % х109/л 67,33±1,92 4,91±0,15 57,62±2,05 3,53±0,29 0,05

Активность фагоцитоза % Интенсив фагоцитоза у ед Фагоцитарное число у ед 49,17±2,05 1,56±0,08 3,29±0,31 58,4±1,78 1,26±0,07 1,49±0,09 0,05 0,05

1ёМ г/л 1,94±0,12 1,05±0,05 0,05

СБЗ % 38,8±3,59 50,4±3,4 0,05

СБ4 % 24,4±0,92 32,1±1,16 0,05

СБ8 % 21,3±0,95 23,0±0,70 >0,05

х109/л 0,43±0,11 0,46±0,10 >0,05

СЭ4/С08 уел ед 0,96±0,08 1,9Ш:0,19 0,05

х109/л 0,19±0,01 0,06±0,02 0,05

х109/л 0,31±0,17 0,43±0,20 >0,05

С020 % 14,3±2,1 6,5±0,6 0,05

СШ5 % 9,56±0,24 12,0±0,31 0,05

С056 % 9,28±0,26 13,0±1,47 0,05

С095 % 15,0±1,70 8,5±0,5 0,05

НЬА-ПК % 13,5±2,23 18,7±1,17 >0,05

Оценка динамики параметров иммунной защиты соответствовала направленности

изменений клинических признаков АБЛА Наиболее» отчетливо эта проявлялось в активации антителообразования и НСТ-активности гранулоцитов, которые максимально увеличивались в период разгара клинических проявлении (1 и 3 стадия), заметно стихая в 4 и 5 стадиях Уровень в 1-ой и 3-й стадиях был соответственно 2220,0+436,8 и 2729,0±400,8, тогда как в 4-ой и 5-й стадиях уровень снижался в 5 и 10 раз соответственно (р 0,05

CD8 21,3±0,95 15,7±2,86* >0,05

CD20 14,3±2,1* 11,67±3,28 >0,05

CD25 9,56±0,24* 13,33±0,92 0,05

CD95 15,0±1,70* 8,67±1,2 0,05

IgM 1,94±0,12* 0,89±0,17 0,05

Фагоц нейтр актив 49,17±2,05* 55,33±13,98 >0,05

Фш оц нейт интен 1,56±0,08* 1,49±0,59 >0,05

НСТ-тест cnorn 46,0±3,47* 41,0±6,08* >0,05

НСТ-тест индуц 61,17±5,58* 52,33±3,56 >0,05

HLA-DR 13,5±2 23 8,67±0 66 >0,05

Примечание достоверность различий с контролем при р<0,05 - *, р<0,01 **, р<0,001-***

На основании полученных данных мы построили схему иммунопатогенеза аллергического бронхолегочного аспергиллеза, а также сформировали обобщающую таблицу, демонстрирующую, в чем состоит сходство и различие двух форм неинвазивного аспергиллеза — АБЛА и аспершллемы по предрасполагающим к заболеванию факторам, патогенезу, симптоматологии и состоянию показателей иммунной защиты Данная обобщающая таблица, на наш взгляд, может иметь значение для понимания практическими врачами сущности неинвазивного аспергиллеза легких

(фагощпарной иНСТ-акгиБносги П ат oí ЦИК tlgM ПвО ^ *сбщ +PB^C^D4^CD25^D56JCD95 + И ФА спец аспергалл. Ar ешше cam Ar lgE __амивофвИ1

Рис 1 Схема иммунопатогенеза AEJIA

Клшшко-имчуиологическое сходство и различие 2-х форм аспергиллеза легких

Признаки Общее Особенности

Предраспола гшощие к заболеванию факторы 1 Повышенное микогеннос загрязнение окружающей среды 2 Нарушение мукоцилиарного клиренса 3 Исходные факторы риска иммунологической недостаточности Атония Полостные образования в легких

Патогенез Колонизация гриба в органах дыхания, сенсибилизация к антигенам гриба рода Aspergillus Аллергическое воспаление бронхов и легких Латентная персистенция гриба в полостях, формирование грибкового шара, механическое давление на стенку бронха или полости

Ознакомьтесь так же:  Кардиологический синдром при всд

Симптомы 1 Желто-коричневая мокрота 2 Эозинофилия Бронхиальная обструкция с астмопо-добным симптомом, рецидивирующие эозшюфильные инфильтраты в легких Кровохарканье

Иммуно-грамма 1 Активация фагоцитарной и НСТ-активности нейтрофилов 2 Активация В-клеточного иммунитета, повышение специфического IgG 3 Угнетение Т-клеточного иммунитета Гипер-Е-иммуногло-булинемия, обнаружение специфического IgE Более тяжелый чем при АБЛА Т-клеточный иммунодефицит

Лечение 1 Противоаспергиллезная химиотерапия 2 Иммунокоррекция Глюкокортикостероиды Хирургическое лечение

1 Выделено 3 клинических варианта АБЛА — самый частый астмоподобный вариант, встречающийся у половины больных (0,53 в дол ед), самый редкий (0,09 в долед) инфильтративный вариант в виде легочных инфильтратов без клинически значимой бронхиальной обструкции и так называемый «классический» вариант в виде астмоподобных и инфильтративных изменений в легких (0,38 в дол ед )

2 Общими предрасполагающими факторами, способствующими развитию неинвазивного аспергиллеза легких, являются хроническое нарушение бронхиального дренажа и угнетение иммунной защиты в условиях повышенной микогенной загрязненности окружающей среды Предрасполагающими факторами к развитию аллергического бронхолегочного аспергиллеза являются аллергозы и хронические воспалительные заболевания органов дыхания Аспергиллема развивается на фоне полостных образований в легких, обусловленных туберкулезом легких, деструктивными бронхоэктазами, хроническим абсцессом легких, доброкачественными и злокачественными новообразованиями

3 Методом неоднородного последовательного анализа разработана диагностическая таблица для распознавания аспергиллемы легких, эффективность которой на клиническом этапе составила 88%, чувствительность 86%, специфичность 99%

4 Для обеих форм неинвазивного аспергиллеза характерно угнетение Т-клеточного иммунитета со снижением количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, активация В-клеточного иммунитета с увеличением антителообразования, ДИК, а также повышение активности неспецифической защиты интенсивности фагоцитоза и кислородзависимой бактерицидной активности нейтрофилов

5 Отличительной особенностью иммунологической реактивности больных АБЛА является резкая активация ¡^-зависимого и ^О- зависимого механизма В-клеточного иммунитета Это проявляется 8-кратным увеличением общего ^Е, обнаружением специфического противоаспергиллезного и 7-кратным увеличением противоаспергиллезного ^О

6 При исследовании субпопуляционного спектра лимфоцитов методом СО-типирования у больных АБЛА выявлено угнетение Т-хелперной активности в сочетании со снижением числа лимфоцитов, несущих рецептор интерлейкина-2 (С025), естественных киллеров (С056), увеличение клеток, готовых к апоптозу (СШ5) и незрелых клеток (СИЮ)

7 При клинико-иммунологическом сопоставлении в различных стадиях АБЛА обнаружено, что наиболее выраженные иммунологические сдвиги (повышение общего ^Е и специфического повышение ЦИК, фагоцитарной активности) отмечены в 1 и 3

стадиях (дебют заболевания и обострение) Диагностическая информативность определения противоасперпшлезных антител в стадии ремиссии (2 стадия), а также при формировании стероидозависимой астмы (4 стадия) и фиброза легких (5 стадия) снижается

8 Выявлены особенности иммунного статуса в зависимости от клинического варианта АБЛА при астмоподобном и классическом варианте более выражен ^Е-зависимый механизм и, соответственно, более высокий уровепь эозинофилии, общего и специфического IgE При инфильтративном варианте более заметна активация нейтрофилъного звена иммунитета

9 У больных с аспергиллемой легких в сравнении с АБЛА отсутствует гипер-Е-иммуноглобулинемия, но наблюдается более выраженное угнетение Т-клсточного иммунитета, снижение концентрации и а также снижение числа активационных клеток, что, по-видимому, связано с более тяжелым основным заболеванием легких, на фоне которого развивается аспергиллема

1 Предложенные 3 клинических варианта АБЛА с разработкой их диагностических признаков позволят улучшить распознавание аллергического бронхолегочного аспергиллеза

2 Разработка диагностической таблицы для распознавания аспергиллемы позволяет повысить эффективность ее диагностики на клиническом этапе

3 Разработан вопросник для углубленного микологического анамнеза, улучшающий возможность распознавания аспергиллеза легких у больных группы риска плесневого микоза

4 Выявленные особенности иммунологической реактивности у больных аспергиллезом могут стужить основой для разработки методов иммунокорригирующей терапии аспергшпеза

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Павленко Т Г Клинико-лабораторные проявления микозов у пульмонологических больных / Т Г Павленко, А И Кузин // 4-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания -М, 1994-С 199

2 Дегтярев О А Антимикотическая терапия у больных бронхиальной астмой / О А Дегтярев, Т Г Павленко //6-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания — Новосибирск, 1996 — С 42

3 Павленко Т Г Микогенные заболевания органов дыхания у жителей г Челябинска / Т Г Павленко,С И Комар //Материалы научно-практической конференции,посвященной

65-летнему юбилею Челябинской областной клинической больницы Под ред проф ШамуроваЮ С , проф Калева О Ф -Челябинск Изд-во «Рекпол», 2003 -С 148-151

4 Павленко Т Г Некоторые особенности аспергиллекмы легких /Т Г Павленко, С И Комар //Сборник работ IV Конгресса пульмонологов Ураль-ского Федерального округа /Под ред проф Игнатовой Г Л -Челябинск Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2004 -С 52-54

5 Комар С И Диагностика аспергиллемы легких /С И Комар,Т Г Павленко //15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания -М, 2005 -С21

6 ПавленкоТ Г Диагностика аспергиллемы легких /Т Г Павленко //Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования юбилейный выпуск сборника научных работ Уральской государственной мед академии-Челябинск Иероглиф, 2005 -С 141-143

7 Павленко ТГ Бронхиальная астма, ассоциированная с грибами рода Aspergillus / Актуальные вопросы внутренних болезней и лшщцология сборник научных работ межрегиональной научно-практической конференции -Челябинск, 2005 -С 60-63

8 Павленко Т Г Клинико-лабораторные критерии диагностики различных форм аспергиллеза легких /Т Г Павленко //Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека Материалы конференции, посвященной 25-летию ЦНИЛ Четгма,- Челябинск Изд-во ЧелГМА, 2006 — С 69-72

9 Павленко ТI Клинико-параклинические особенности аспергиллемы легких / Т Г Павленко, С И Комар // 4-й Всероссийский конгресс по медицинской микологии — М, 2006-С 129-131

10 ПавленкоТ Г Диагностика аллергического бронхолегочного аспергиллеза

/Т Г Павленко, С И Комар //Современные проблемы мед науки и практики материалы 6 конгресса пульмонологов и фтизиатров Уральского Федерального округа -Челябинск, 2006-С 172-175

11 Павленко ТГ Рентгенологическая диагностика аспергиллеза легких /Актуальные проблемы внутренних болезней материалы межрегиональной научно-практической конференции -Челябинск, 2007 -С 98-101

12 Павленко ТГ Клинико-параклинические особенности аллергического бронхолегочного аспергиллеза /Т Г Павленко, С И Комар // 5-й Всероссийский конгресс по медицинской микологии -М Национальная Академия Микологии, 2007 — С 128-129

13 ПавленкоТ Г Клинико-иммунологические особенности аллергического бронхолегочного аспергиллеза / Т Г Павленко,С И Комар //Уральский Медицинский журнал -2007 -№8 — С 41-45

На правах рукописи

Павленко Татьяна Григорьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в ООО «Печатный двор» Подписано в печать 15 04 08 г Формат 64×84 Гарнитура «Tunes New Roman суг» Бумага офсетная, 65 г/м2 Тираж 70 экз

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Кулешов Андрей Владимирович

Врач-пульмонолог, сомнолог, кандидат медицинских наук, Генеральный директор медицинского центра «ИнтеграМедсервис»

А.В.Кулешов 1 , В.С.Митрофанов 2 , Е.В. Свирщевская 3 .
1 НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ, Москва; 2 НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, 3 Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Москва, Россия.

С учетом собственного опыта ведения более 40 пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом рассмотрены диагностические и лечебные подходы к этому заболеванию.

Ключевые слова: аллергический бронхолегочный аспергиллез, итраконазол.

Впервые классическое описание аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) было сделано в 1952 г. (Hinson et al., 1952). C тех пор частота выявления случаев этого заболевания возрастает с каждым годом во всех странах. В настоящее время термин «АБЛА» широко известен среди пульмонологов и аллергологов. Однако, несмотря на это, своевременная диагностика АБЛА остается довольно трудной задачей и выявляемость АБЛА в России очень низка. Ранее это связывали с отсутствием лабораторных диагностических тестов, однако в настоящее они широко доступны. Проблема, главным образом, состоит в том, что АБЛА по-прежнему считают редким заболеванием и не рассматривают при дифференциальной диагностике патологических процессов со схожими симптомами, что можно связать, прежде всего, с недостатком информации по выделению групп риска и расплывчатостью диагностических критериев. Имея опыт наблюдения более 40 больных АБЛА, мы хотели бы обсудить проблемы диагностики и лечения этого заболевания.

Частота заболевания

Сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции нет. Частота выявления АБЛА среди больных бронхиальной астмой имеет широкие колебания (таблица 1).

Таблица 1. Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с бронхиальной астмой.

Выделение группы риска имеет ключевое значение для идентификации АБЛА среди больных бронхиальной астмой. Maurya и соавт. (2005) [1] обследовали 105 больных бронхиальной астмой с помощью кожных тестов, включая пробу с антигеном Aspergillus, определение общего IgE, клинический анализ крови и рентгенограмму легких. Диагноз АБЛА устанавливали при соответствии всех восьми больших критериев. В результате обследования 28,5% обследованных имели положительный тест на Aspergillus, одиннадцать (10,4%) имели положительный специфический тест на IgG и восемь (7,6%) имели положительную реакцию на сывороточные преципитины. У 8 из этих 30 больных установлен диагноз АБЛА (26,6%), то есть у 7,6% от всей обследованной группы. В ходе наблюдения был сделан важный вывод, что сенсибилизация к Aspergillus существенно утяжеляет течение астмы.

Ранее Eaton T. et al. (2000) обследовали 255 больных астмой, которым был произведен кожный тест: 218 из 255 (86,8%) были атопиками, и 47 из 255 (21%) имели положительные пробы с антигеном Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), из которых 35 сделали компьютерную томографию (КТ). Диагноз АБЛА, соответствующий всем основным критериям, был установлен у 9 из 35 больных (25,7%), минимальным критериям соответствовали 13 из 35 (37,1%). Было сделано заключение, что сенсибилизация к A. fumigatus отмечена у 20% больных астмой. Диагноз АБЛА был подтвержден КТ от 25 до 49% таких больных в зависимости от критериев диагноза. Сделан вывод, что проведение кожного теста с антигеном Aspergillus может быть скриннинговым методом отбора больных для КТ в связи с подозрением на АБЛА.

Патогенез АБЛА

Современные представления о патогенезе АБЛА определяют это заболевание как комбинированную аллергическую реакцию в ответ на колонизацию дыхательных путей плесневыми грибами A. fumigatus. Колонизация дыхательных путей становится возможной вследствие повреждения легочного клиренса. АБЛА крайне редко развивается как первичная форма астмы. И наоборот, развитие АБЛА у больных астмой связывают с предрасполагающими условиями для колонизации дыхательных путей спорами грибов. В случае прорастания спор гифы повреждают мукоцилиарный клиренс и продуцируют ряд вирулентных факторов. К вирулентным факторам относят риботоксин Asp f1 и сериновую протеазу Asp f13, которые вызывают деградацию межклеточного матрикса, ингибируют фагоцитоз и киллинговую способность фагоцитирующих клеток (макрофагов, нейтрофилов). Возможно, имеет место и некоторая генетическая предрасположенность, связанная с врожденной особенностью системы легочного сурфактанта. Протеазы, высвобождаемые A. fumigatus, также способствуют активации эпителиальных клеток и системы врожденного иммунитета. В норме врожденная иммунная система эффективно удаляет споры всех грибов из бронхов. В случае большой нагрузки формируется Тх1 ответ без эозинофилии и IgE. Для того, чтобы сформировался мицелиальный рост и последующая споруляция на фоне IgE или эозинофилии требуется ряд условий [3]:

  1. иммунный дефицит со снижением числа нейтрофилов на фоне атопии;
  2. наличие предрасполагающих факторов для удержания спор к легких, какими является повышенная влажность в легких больных бронхиальной астмой;
  3. наличие каких-либо хронических заболеваний, на которые уходит внимание иммунной системы, также и при наличии атопии;
  4. повышенная антигенная нагрузка, например, у лиц, работающих с зараженными грибами материалами (сено, зерно, мусор) на фоне атопии.

Хроническое воспаление, инфильтрация в легких ведет к ремоделированию дыхательных путей, формированию бронхоэктазов, легочного фиброза и развитию дыхательной недостаточности. В тоже время значение бронхоэктазов в патогенезе АБЛА до сих пор не вполне определено: бронхоэктазы могут быть результатом длительного течения АБЛА, но также и местом первичной колонизации грибами и, как следствие, источником сенсибилизации, то есть причиной формирования АБЛА. Так мы наблюдали пациента с дистальными мешотчатыми бронхоэктазами, вероятно, врожденного характера, нетипичными для «классического» АБЛА.

Критерии диагностики АБЛА

Широко известны следующие «классические» критерии диагноза АБЛА (Greenberger P.A. et al. 1977; Wang J.L.F. еt al., 1979)[4]:

  1. Бронхиальная астма*;
  2. Персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких**;
  3. Положительные кожные пробы с антигеном А. fumigatus;
  4. Эозинофилия периферической крови (больше 500 в мм3) **;
  5. Определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus;
  6. Высокий уровень общего иммуноглобулина Е (более 1000 нг/мл)* * *;
  7. Выделение культуры грибов A. fumigatus из мокроты или промывных вод бронхов**;
  8. Наличие центральных бронхоэктазов.

*** 1 ед = 2,4нг, таким образом 1000 нг

Такой набор критериев даже с первого взгляда представляется слишком громоздким. К тому же почти все критерии нуждаются в комментариях. Чтобы определить значимость критериев диагноза и выделить из них главные, их удобно разделить на 3 группы: клинические, рентгенологические и лабораторные (таблица 2).

Таблица 2. Критерии диагностики аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Примечание: В таблицу не включены кожные пробы с A. fumigatus, поскольку эти тесты взаимозаменяемы с определением специфических IgE к A. fumigatus, а проведение кожных тестов не всегда является возможным (например, при тяжелой гормонозависимой астме, применении кортикостероидов, антигистаминных препаратов и т.п.).

Ознакомьтесь так же:  Можно ли делать прививки акдс и полиомиелит вместе

При оценке клинических критериев, следует помнить, что, несмотря на то, что наличие бронхиальной астмы является важнейшим клиническим критерием АБЛА, правильнее было бы обозначить этот критерий как синдром бронхиальной обструкции. Дело в том, что симптомы астмы могут присоединяться позднее, уже после появления инфильтратов и длительного лечения пациента от предполагаемой пневмонии и туберкулеза. Рентгенологические критерии также не являются универсальными: они только подтверждают диагноз АБЛА, но не исключают его.

Рисунок 1. Диагноз: Аллергический бронхолегочный аспергиллез.
В прикорневых отделах С6 правого легкого выявлена зона инфильтрации достаточно однородной структуры с нечеткими контурами. Аналогичные изменения в С3 левого легкого.

Так, инфильтраты в момент обращения больного или на фоне применения системных кортикостероидов могут отсутствовать, однако при сборе анамнеза следует обратить внимание на неоднократно перенесенные пневмонии. Наиболее часто при дифференциальной диагностике АБЛА рассматривают туберкулез, а пациенты нередко получают длительное лечение туберкулостатическими препаратами. В подобных случаях наличию «большой» эозинофилии, симптомам бронхиальной астмы, которые могут присоединяться позднее, уже на фоне инфильтрации, значения обычно не придают. Серьезной проблемой является и то, что рентгенологическая картина АБЛА не обладает какой-либо существенной спецификой. Ни в одном наблюдаемом нами случае диагноз АБЛА не был установлен или даже предположен на основании только лишь рентгенологического исследования. Сложные рентгенологические симптомы, типа «трамвайные рельсы», «перчаточный палец» или «зубная паста» распознаются крайне редко. При оценке рентгенограмм у лиц с подозрением на АБЛА следует обратить внимание на важнейший момент: выявление бронхоэктазов. Выявление бронхоэктазов у больных БА делает диагноз АБЛА высоковероятным. Для выявления бронхоэктазов целесообразно использовать компьютерную томографию (КТ) высокого разрешения. В наших наблюдениях у ряда больных бронхоэктазы, ранее не определяемые на обычных рентгенограммах, легко обнаруживались на КТ. В связи с этим налицо зависимость выявления бронхоэктазов (как важнейшего симптома АБЛА) от технических методов их обнаружения.

Однако следует отметить, что в настоящее время наличие бронхоэктазов больше не является критерием, обязательным для постановки диагноза АБЛА (Patterson R., 1986; Greenberger P., 1993)[4], поскольку описаны варианты течения этого заболевания и без бронхоэктазов. В связи с этим выделены две формы АБЛА: АБЛА с центральными бронхоэктазами (АБЛА-ЦБ) и АБЛА, где диагноз установлен только на основе лабораторного исследования – серопозитивные (АБЛА-СП), то есть без рентгенологических признаков.

Лабораторные критерии также не являются однозначными. Эозинофилия периферической крови на момент обследования может отсутствовать в случаях, когда процесс находится в фазе ремиссии или пациент получает системные КС, например, в стадии гормонозависимой бронхиальной астмы. Необходимо тщательное изучение анамнеза, включая амбулаторные карты и выписки из стационаров, где иногда на фоне обострения заболевания можно обнаружить эпизоды эозинофилии. Уровень общего IgE при обострении АБЛА обычно очень высокий (больше 1000 ед/мл), однако и этот показатель подвержен значительным колебаниям. В руководствах обычно указывают цифру 1000 нг/мл (мкг/л), в то время как клинические лаборатории обычно представляют результаты, исчисляемые в ед/мл. Это приводит к некоторой путанице при оценке результатов, так как 1 ед равна 2,4 нг и соответствующий классическим критериям показатель IgE при пересчете на единицы резко понижается и становиться равен чуть более 400 ед/мл. Опять же, если процесс находится в ремиссии или же пациент получает системные КС, то этот показатель может быть еще ниже. Также следует помнить, что IgE-опосредованные аллергические реакции можно наблюдать и при нормальных показателях общего IgE.

Таким образом, из всего перечня критериев для постановки диагноза АБЛА принципиально важными и необходимыми являются лишь три: бронхиальная астма (синдром бронхиальной обструкции) и выявление специфических IgE и IgG к A. fumigatus, без которых верифицировать диагноз АБЛА просто невозможно. Кожные пробы (прик-тест) с антигеном Aspergillus несомненно являются полезным исследованием, но во многих случаях проведение его ограничено тяжестью заболевания или приемом медикаментов, которые могут влиять на его результат (те же КС или антигистаминные средства), однако главной проблемой этого метода является отсутствие стандартных антигенов для постановки кожных проб. В целом мы считаем, что определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus является более стабильным и стандартным методом диагностики АБЛА.

Симптомы и лабораторные показатели, которые делают диагноз АБЛА возможным или высоковероятным, представлены в таблице 3:

Таблица 3 Диагностическая ценность клинических, лабораторных и серологических критериев АБЛА

Таким образом, можно выделить следующие клинические состояния, при которых необходимо исключать АБЛА:

  1. Любая бронхиальная астма, резистентная к стандартной терапии.
  2. Инфильтративные процессы в легких, сопровождающиеся эозинофилией;
  3. Бронхиальная астма с инфильтратами в легких и/или с бронхоэктазами;
  4. Тяжелая гормонозависимая БА.
  5. Другие легочные процессы с выявлением высокого уровня общего IgE.

Во всех случаях диагноз АБЛА подтверждается получением положительных специфических IgE и IgG серологических тестов в сочетании с повышенным уровнем IgE. Следует помнить, что высокий уровень общего IgE встречается при ряде других заболеваний, включая атопический дерматит, глистные инвазии, миелому, аспергиллему, аллергический аспергиллезный синусит и аллергическую бронхиальную астму. Применение КС может снижать и нормализовать уровень общего IgE. Поэтому высокий уровень IgE хотя и является одним из основных критериев АБЛА, однако более чем в трети случаев может быть существенно ниже, чем указано в диагностических критериях. Тем не менее, нормальный уровень общего IgE делает диагноз АБЛА менее вероятным. Кроме того, уровень IgE может быть использован для оценки ответа на проводимое лечение, и повышение его может говорить об обострении АБЛА.

Пациентов с АБЛА обычно ведут как больных гормонозависимой или резистентной к терапии бронхиальной астмой или, если присутствуют легочные инфильтраты, как туберкулез легких. Следует констатировать, что практически во всех наших наблюдениях выявление АБЛА носило случайный характер и по-прежнему остается прерогативой специализированных учреждений. Основным заболеванием, с которым проводится дифференциальная диагностика АБЛА при наличии бронхоцентрических инфильтратов, является туберкулез легких.

Развитие тяжелых форм АБЛА является следствием длительного течения, отсутствием своевременной диагностики и специфического лечения. Нередко до установления диагноза АБЛА проходит значительное время (в наших наблюдениях до 17 лет), что приводит к развитию множества бронхоэктазов, пневмофиброза и существенному снижению легочной функции. Однако это заболевание может развиваться в гораздо более короткие сроки. Под нашим наблюдением находилась пациентка с диагнозом АБЛА, который был установлен спустя лишь 6 месяцев от начала клинических проявлений заболевания. За это время мы наблюдали все основные этапы, которые проходит больной АБЛА порой за очень длительный период: пневмонию, расцененную как внебольничную, протекающая с выраженной эозинофилией; появление на этом фоне приступов удушья, типичных для бронхиальной астмы. Учитывая, что инфильтрация на фоне терапии антибиотиками широкого спектра не разрешалась, появилось подозрение на наличие туберкулезного процесса и были назначены туберкулостатические средства. Лишь после этого совершенно случайно был установлен диагноз АБЛА.

С учетом изменения диагностических критериев в течении АБЛА выделяют пять стадий (таблица 4).

Таблица 4. Критерии различных стадий аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

Лечение АБЛА

Терапия АБЛА состоит из комбинации КС и итраконазола (А-I) [5]:

  • Острая стадия: системные кортикостероиды (преднизолон 0,5-1,0 мг/кг до стойкого купирования обструктивного синдрома).
  • Антифунгальная терапия (итраконазол 200-400 мг/сутки 2-4 мес.

Лечение обострения АБЛА обычно начинают с назначения системных КС в дозе 0,5-1 мг/кг из расчета на преднизолон. Прежде всего, это касается «классических» случаев с наличием инфильтратов и выраженной бронхиальной обструкции. Назначение антифунгальной терапии в острый период может вести к резкому ухудшению состояния, что связывают с высвобождением большого количества антигенного материала вследствие распада возбудителя. В подобных случаях мы наблюдали нарастание бронхиальной обструкции, усиление инфильтрации в легких и даже появление новых инфильтратов. Хотя на фоне терапии системными КС обычно удается достигнуть стабилизации процесса, без проведения антифунгальной терапии возможно быстрое наступление рецидива, а иногда приходится назначать постоянную поддерживающую дозу, что приводит к развитию серьезных побочных эффектов. Следует отметить, что плацебо-контролируемых или двойных слепых исследований по применению КС при АБЛА не проводилось, однако клиническая практика отмечает несомненную пользу и высокую эффективность их применения при обострениях этого заболевания.

Роль ингаляционных КС в лечении АБЛА остается не вполне определенной. При большом количестве мокроты и выраженной бронхиальной обструкции, что обычно наблюдается в период обострения АБЛА, назначение ингаляционных КС представляется малоэффективным. По нашему опыту применение ингаляционных КС позволяет контролировать симптомы бронхиальной астмы в период ремиссии АБЛА, однако не оказывают никакого действия на инфильтрацию в период обострения заболевания.

Антифунгальной терапии подлежат все выявленные случаи АБЛА. Целью антифунгальной терапии при АБЛА является удаление инфекционного агента, находящегося в дыхательных путях как постоянного источника аллергенов, что может привести к стойкой ремиссии и достижению контроля над астмой. Препаратом выбора для лечения АБЛА является итраконазол. Использование новых азолов, таких как вориконазол, описано лишь для отдельных случаев АБЛА [6] и пока не нашло широкого применения в связи с недостатком данных и высокой стоимостью такой терапии. Основным результатом лечения противогрибковыми средствами может быть переход с системных на ингаляционные КС, контроль симптомов астмы, что подтверждено контролируемыми исследованиями. Рандомизированное контролируемое исследование, при котором одна группа больных АБЛА (n=55) получала итраконазол 400 мг в сутки 16 недель, а другая – плацебо, показало, что в группе, получавшей итраконазол, было меньше обострений, требующих назначения системных КС, также отмечено снижение уровня общего IgE и IgG к A. fumigatus по сравнению с группой, получавших плацебо [7]. Несмотря на то, что все другие исследования антифунгальной терапии АБЛА были неконтролируемыми, положительный эффект от лечения был отмечен во всех сериях наблюдений. Другие множественные наблюдения также показали существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания, контроля над симптомами астмы, снижения дозы или полной отмены системных КС после проведения курса лечения итраконазолом. Режимы дозирования итраконазола при АБЛА четко не регламентированы: обычно назначают от 200 до 400 мг в сутки (наши пациенты в большинстве случаев получали 200 мг в сутки), длительность лечения варьировала от 2 до 8 месяцев. Фармакокинетика итраконазола хорошо изучена. Большинство авторов использовали дозу 200 мг в сутки. Указанная дозировка, согласно данным фармакокинетики, позволяет создавать необходимую антифунгальную концентрацию в легочной ткани при отсутствии выраженного токсического действия при довольно длительном применении. Большинство авторов отмечает, что польза от итраконазола перевешивает возможные токсические эффекты. Назначение итраконазола в более высоких дозах способствует проявлению его токсичности, существенно удорожает лечение. Мы не отмечали большей эффективности лечения АБЛА при таких дозах. Сроки лечения в наших наблюдениях варьировали от 1 до 4 месяцев. В большинстве случаев мы использовали итраконазол в течение 6 недель. Итраконазол обычно назначают один раз в день утром во время еды, необходимо учитывать его возможные лекарственные взаимодействия. Эффективность терапии оценивали по клиническим проявлениям и серологическим тестам, эозинофилией. Уровень общего IgE на фоне лечения КС понижается, но обычно остается высоким даже в период ремиссии.

Специфическое лечение способствует устранению воспаления, активизации системы мукоцилиарного клиренса, предотвращению повторной колонизации а, значит, и новых обострений АБЛА. Мы наблюдали ремиссию АБЛА в течение 6 лет после лечения преднизолоном и итраконазолом у молодой женщины.

Контроль над эффективностью терапии осуществляется преимущественно рентгенологическими и спирометрическими методами. Оценка серологических параметров также имеет важное значение, поскольку определяет необходимость проведения повторных курсов антифунгальной терапии еще до начала выраженных клинических проявлений. Следует помнить, что обострение симптомов бронхиальной астмы после достижения ремиссии АБЛА может быть обусловлено не только обострением АБЛА, но другими факторами, такими как вирусные инфекции. В таких случаях проведение антифунгальной терапии не показано. Другие показатели крови, такие как эозинофилия, играют вспомогательную роль, однако рост числа эозинофилов наряду с клинической симптоматикой может предполагать наличие обострения АБЛА.

Если у Вас есть подозрение на Аллергический бронхолегочный аспергиллез, обязательно обратитесь за помощью к специалистам.

В нашем центре Вы можете попасть на прием к лучшим специалистам в данной области в комфортных условиях, а так же пройти все необходимые исследования.

Три причины обращения к нам:

  • только у нас консультируют пульмонологи НИИ пульмонологии Москвы
  • только у нас профессионально, с методической точностью проводятся все дыхательные тесты
  • мы знаем, что такое сервисное сопровождение