Схемы лечения хронических гепатитов

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему: Особенности интерферонотерапии хронического гепатита у детей с онкологической патологией

Оглавление диссертации Россина, Анна Львовна :: 2005 :: Москва

ГЛАВА 1. Гепатит В у детей с онкологической патологией (обзор литературы).

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2 Методы обследования.

2.3. Методы лечения.

ГЛАВА 3. Клиника, диагностика и течение ХГВ у детей с онкологическими заболеваниями на современном этапе без применения препаратов интерферона-альфа.

3.1. Хронический гепатит В, протекающий как моноинфекция у детей со злокачественными опухолями.

3.2.Хронический гепатит В, протекающий в виде микст-инфекции у детей с онкологической патологией, не получающих интерферонотерапию.

3.3. Влияние генотипов НВУ на течение хронического гепатита у детей со злокачественными опухолями.

ГЛАВА 4. Лечение хронического гепатита В у детей с онкологической патологией препаратами рекомбинантного интерферона-альфа.

4.1. Сравнительная характеристика эффективности различных схем интерферонотерапии в лечении хронического гепатита В у детей с онкологическими заболеваниями.

4.1.1. Эффективность терапии ХГВ у детей с онкологической патологией препаратами рекомбинантного интерферона альфа с парентеральным введением.

4.1.2. Эффективность терапии ХГВ у детей со злокачественными новообразованиями препаратом рекомбинантного интерферона-a с энтеральным введением (Виферон).

4.1.3. Эффективность комбинированной терапии препаратом рекомбинантного интерферона-a с энтеральным введением

Вифероном) в сочетании с гепатопротектором Фосфогливом.

ГЛАВА 5. Влияние генотипов HBV на эффективность интерферонотерапии хронического гепатита В у детей с онкологической патологией.

Введение диссертации по теме «Педиатрия», Россина, Анна Львовна, автореферат

Несмотря на проводимые профилактические мероприятия (применение одноразового инструментария, исключение серопозитивных доноров, проведение вакцинации), гепатит В продолжает регистрироваться среди пациентов детских соматических стационаров, получающих по поводу основного заболевания многократные трансфузии препаратов крови, оперативное лечение и другие парентеральные манипуляции (Учайкин В.Ф. и др., 1999, Шахгнльдян И.В. и др., 2003). К группе высокого риска инфицирования относятся дети с гемофилией, злокачественными солидными опухолями, злокачественными опухолями кроветворной и лимфоидной ткани, отделений гемодиализа. (Соринсон С.Н., 1997; Sherlock S., 1995). Общая инфицированность вирусами гепатитов В и С детей, страдающих онкогематологическимими заболеваниями достигает 75%: 25-30% — вирусом гепатита В, 35-45% — вирусом гепатита С, нередки их сочетания (Рейзис А.Р., 2002).

В современных условиях благодаря совершенствованию стратегии химиотерапии, появлению новых схем комплексного лечения злокачественных опухолей в детском возрасте, отмечается значительное увеличение процента выздоровлений у пациентов с начальными стадиями заболевания: до 80% — при остром лимфобластном лейкозе, до 95% — при лимфогранулематозе, до 70% — при неходжкинских лимфомах, до 90% — при нефробластоме, до 70% — при остеогенной саркоме, до 59% — при рабдомиосаркоме. (Дурнов JI.A. и др., 1997). Однако проведение современных схем противоопухолевого лечения предполагает обязательное наличие большого объема сопроводительной, в том числе трансфузионной терапии. В связи с увеличением химиотерапевтической и трансфузионной нагрузки одной из ведущих проблем терапии онкогематологических заболеваний у детей является поражение печени, что затрудняет проведение полноценного лечения основного заболевания и, соответственно, влияет на его прогноз. (Высоцкая Т.А. и др., 1999). С другой стороны, само течение НВУ-инфекции представляет угрозу здоровью ребенка и может у выздоровевшего от злокачественной опухоли пациента в последующем привести к формированию цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. К тому же, по данным различных авторов (Учайкин В.Ф и др., 1999; Рейзис А.Р., 2002) большинство детей с онкологическими заболеваниями кроветворной и лимфоидной ткани, злокачественными солидными опухолями инфицируются вирусом гепатита В (НВУ) в течение первого года после начала лечения основного заболевания, т.е. в период максимально интенсивной химиотерапии.

Вирусная агрессия развивается у такого контингента больных при уже имеющемся поражении печени, связанном с основным заболеванием, токсическим воздействием полихимиотерапии (ПХТ) и вызванным ей состоянии глубокой иммуносупрессии. В этих условиях гепатит В протекает субклинически, несмотря на высокую виремию. При наличии состояния выраженной иммунодепрессии не может реализоваться иммуноопосредованный цитолиз — возникает «иммунологическое безмолвие» организма при массивной репликации и циркуляции в нем вируса. (Соринсон С.Н., 1997; Рейзис А.Р., 2002). Таким образом, более чем у 95% детей, получающих ПХТ по поводу онкогематологических заболеваний, НВУ-инфекция принимает первично-хроническое течение, в абсолютном большинстве случаев протекает в безжелтушной и инаппараитной форме. При этом уровень аминотрансфераз может быть повышен незначительно или даже оставаться нормальным, что создает трудности при диагностике и контроле за течением заболевания.

Препаратами выбора при хронической НВУ-инфекции являются препараты рекомбинантного интерферона альфа (ИФН а) (Майер К.-П., 2000; Соринсон С.Н., 1997), в том числе у детей с онкогематологической патологией. Однако лечение вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями представляет собой сложную задачу, так как в этой группе больных нарушены почти все предикторы благоприятного ответа на интерферонотерапию: преобладает низкая активность трансаминаз, высокая решшкативная активность ИВУ, микст-инфекция гепатотропными вирусами, выраженная иммуносупрессия, нередко — позднее распознавание в связи с малосимптомным течением. По этим причинам эффективность ИФН-терапии у детей с онкологическими заболеваниями значительно ниже, чем в группе больных без соматической патологии (по данным различных авторов 20-25% против 45-47%), даже при применении препаратов ИФН в виде комбинированного лечения. (Рейзис А.Р., 2002; В. е1 а1., 2002).

Проблема интерферонотерапии НВУ-инфекции у детей с онкологической патологией остается актуальной, так как необходим дальнейший поиск оптимизации схем лечения за счет комбинации с гепатопротекторами, противовирусными препаратами, возможно -модификации дозировок и режима введения. Также актуальна проблема выбора препарата ИФН: препараты с каким способом введения — энтеральным или парентеральным следует назначать пациенту с учетом их эффективности, реактогенности, а также фармакоэкономических позиций. Кроме того, в доступной литературе отсутствуют данные о зависимости эффективности интерферонотерапии ХГВ от генотипа HBV, что требует дальнейшего изучения. Цель исследования:

Изучить эффективность энтеральных и парентеральных препаратов рекомбинантного интерферона альфа в виде моно- и комбинированной терапии при хроническом гепатите В, вызванном различными генотипами HBV у детей с онкологическими заболеваниями, и разработать алгоритм лечения этих больных. Задачи исследования:

1. Изучить клинику, диагностику и течение ХГВ у детей с онкологической патологией на современном этапе.

2. Исследовать влияние парентеральных и энтеральных форм рекомбинантного интерферона альфа в виде монотерапии на активность репликации HBV и характер течения ХГВ у детей, страдающих онкологическими заболеваниями.

3. Исследовать влияние рекомбинантного интерферона альфа в виде комбинированной терапии с гепатопротектором Фосфогливом на репликативную активность HBV и характер течения ХГВ у детей с онкологическими заболеваниями.

4. Изучить зависимость эффективности проводимой интерферонотерапии от генотипа HBV у детей с онкогематологическими заболеваниями.

5. Разработать протокол ведения больных с онкологическими заболеваниями при выявлении у них хронической HBV-инфекции.

Проведен сравнительный анализ эффективности препаратов ИФН с энтеральным и парентеральным введением в виде моно- и комбинированной терапии.

Показана распространенность генотипов НВУ в группе детей, страдающих онкологическими заболеваниям: преобладание генотипа Э (более чем у половины обследованных больных), отсутствие в данной популяции вирусных генотипов В, С, Р. Отмечено отсутствие достоверной зависимости интерферонотерапии при хроническом гепатите В у детей с онкологической патологией от генотипа НВУ.

Выявлено отсутствие зависимости эффективности интерферонотерапии от схемы лечения ХГВ (монотерапия препаратами рекомбипантного интерферона-альфа с парентеральным введением, монотерапия препаратом рекомбипантного интерферона-альфа с энтеральным введением, комбинированная терапия препаратом рекомбипантного интерферона-альфа с энтеральным введением в сочетании с гепатопротектором).

На основании проведенных исследований разработан алгоритм терапии ХГВ у детей с онкологической патологией: показана целесообразность комбинации препаратов ИФН и гепатопротекторов, а также обоснованность применения препарата ИФН с энтеральным введением, практически не уступающего парентеральным аналогам по эффективности, но не обладающего характерными для них побочными реакциями.

Внедрение полученных результатов в практику:

Результаты диссертации внедрены в практику работы НИИ ДОГ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, детской городской больницы №9 им.Г.Н.Сперанского.

Основные положения работы используются при проведении занятий и чтении лекций на кафедре детских инфекционных болезней Российского государственного медицинского университета, а также включены в методические пособия для студентов.

Материалы диссертации были доложены или представлены на I и II Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2001 г., 2002 г.), Всероссийском Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001 г., 2003 г.), II Съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000 г.), II Съезде детских онкологов, гематологов России (Ростов-на-Дону, 2001 г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и алгоритма терапии хронического гепатита В у детей с онкологической патологией препаратами рекомбинантного интерферона альфа, списка литературы, содержащего 194 источника. Материалы диссертации изложены на 154 страницах машинописного текста, иллюстрированы 8 таблицами и 30 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему «Особенности интерферонотерапии хронического гепатита у детей с онкологической патологией»

1. Более 2/3 (68,9%) детей с HBV-инфекцией, страдающих онкологическими заболеваниями, инфицируются уже на первом году наблюдения.

2. У детей с HBV-моноинфекцией, страдающих онкологическими заболеваниями, не леченных препаратами рекомбинантного интерферона-альфа, в течение 5 лет наблюдения отмечается снижение активности процесса, но степень фиброза ткани печени не изменяется, тогда как у детей с хроническими гепатитами смешанной этиологии (В+С, B+D), наоборот отмечается неуклонное увеличение доли пациентов с выраженным фиброзом ткани печени (до 55,6%), при высокой активности процесса.

3. У детей с онкогематологическими заболеваниями преобладающим является генотип D (49%), в 31% случаев встречается неклассифицированный (UC) генотип, у 7% -генотип А, у 4% — генотип Е. В 9% случаев обнаруживаются два генотипа HBV одновременно: A/D (3%), B/D (3%) и C/D (3%).

4. Течение ХГВ у детей с окнологической патологией зависит от генотипа HBV: у больных с генотипом D клинико-лабораторные проявления бывают наиболее выраженными.

5. Биохимическая ремиссия на фоне интерферонотерапии возникает у трети больных, полная ремиссия — у 22%, вирусологическая ремиссия — у 2% детей, страдающих опухолевыми заболеваниями. В 44% ремиссии достичь не удается.

6. В группе больных получавших терапию препаратами рекомбинантного интерферона с паретеральным введением, у 75% детей отмечались явления гематотоксического характера, у 67,9% — гриппоподобный синдром в первые недели лечения, у 50% больных — слабость и снижение аппетита, в том числе у 3,6% — анорексия, у 3,6% — кожные высыпания, и у 3,6% — психические нарушения. У детей, получавших препарат рекомбинантного интерферона-альфа с энтеральным введением как в виде монотерапии, так и в комбинации с Фосфогливом, побочные эффекты не возникают.

Ознакомьтесь так же:  Анализ ифа хламидиоз расшифровка

7. Эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите В у детей с онкологической патологией не зависит от генотипа НВУ и от способа введения препаратов интерферона.

Вирусный гепатит В продолжает оставаться нерешенной проблемой у детей из групп риска, к которым в первую очередь относятся больные с онкологической патологией, несмотря на то, что в последние годы считается управляемой инфекцией в связи с внедрением вакцинопрофилактики.

Присоединение НВУ-инфекции в период интенсивного противоопухолевого лечения с применением гепатотоксичных препаратов приводит к затруднениям в проведении полноценной программной полихимиотерапни, и, как следствие, ухудшает прогноз по онкологическому заболеванию (Высоцкая Т.А. и др., 1999). Хронический гепатит В представляет собой потенциальную угрозу здоровью ребенка и может у выздоровевшего от злокачественной опухоли пациента привести в последующем к формированию цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы (Желудкова О.Г. и др., 1998; Учайкин В.Ф. и др., 1999; Рейзис А.Р., 2002),

Несмотря на широкое освещение проблемы НВУ-инфекции в отечественной и зарубежной литературе, остаются нерешенными вопросы тактики проведения терапевтических мероприятий у детей с сопутствующей онкологической патологией, дискутируются положения о возможности продолжения противоопухолевой полихимиотерапии больным с ХГВ при наличии активного процесса в печени. Так, была отмечена более высокая активность цитолитического процесса у детей с онкологическими заболеваниями, инфицированными HBV, по сранению с больными ХГВ без соматической патологии (Смирнов А.В., Сырьева Т.Н., Конев В.А., Учаикин В.Ф., 1999; Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чередниченко Т.В., 1999; Koltan S., Wysocki M., Koltan A., 2002), a также с пациентами со злокачественными новообразованиями, у которых имел место токсический гепатит, но не выявлялись маркеры HBV-инфекции (Аббасова А.Г., 2001). В работах, выполненных на нашей кафедре Паперновой Н.Ю., (1987), Зиновьевой Л.И., (1987), было показано, что достоверного повышения активности гепатоцеллюлярных ферментов при проведении ПХТ детям с HBV-инфекцией не происходит.

Немногочисленные работы, имеющие противоречивый характер (Као J.H. et al., 2000; Као J.H., Chen P.J, Lai M.Y., 2000; Onto E. et al. , 2001; Chu C.J. et al., 2002; Hannoun C. et al., 2002; Wai C.T. et al., 2002; Yuen M.F. et al., 2003) касаются проблемы влияния генотипов HBV на течение хронического гепатита В и эффективность проводимого противовирусного лечения у взрослых больных и практически отсутствуют данные о влиянии генотипов HBV на течение ХГВ и эффективность интерферонотерапии у детей.

Не имеется единого протокола лечения ХГВ у детей со злокачественными новообразованиями.

Учитывая вышеизложенное, целью работы явилось изучение эффективности препаратов рекомбинантного интерферона альфа в виде моно- и комбинированной терапии при хроническом гепатите В у детей с онкологическими заболеваниями.

Под наблюдением находилось 138 детей с онкологическими заболеваниями, страдающих хроническим гепатитом В. Из них 93 ребенка получали лечение ХГВ препаратами рекомбинантного интерферона альфа в виде различных схем: применение парентеральных форм рекомбинантного ИФН в виде монотерапии, препарата рекомбинантного интерферона-а с энтеральным путем введения в виде монотерапии, и комбинации энтеральной формы интерферона-а с гепатопротектором; 45 детей не получали лечение препаратами рекомбинантного интерферона, составив, таким образом, группу контроля.

У 66 (47,8%) детей хронический гепатит В протекал как моноинфекция, а у 72 (51,2%) больных был зарегистрирован хронический гепатит смешанной этиологии (НВУ/НСУ — у 59 пациентов и НВУ/НОУ — у 7 больных).

У двух (1,4%) детей развитие хронического гепатита В отмечалось в исходе острых манифестных форм, в остальных случаях процесс изначально принимал первично-хроническое течение, что обусловлено состоянием иммуносупрессии, индуцированной противоопухолевым лечением, а также первичным поражением органов иммунной системы при злокачественных опухолях кроветворной и лимфоидной ткани, что согласуется с данными литературы, в том числе и с результатами работ, выполненных на нашей кафедре (Папернова НЛО., 1987; Зиновьева Л.И., 1987; Рейзис А.Р., 2002; КоИап Б., \Уузос1а М., КоИап А., 2002). Согласно анализу эпидемиологических данных, все дети были инфицированы в достаточно короткий период от даты поступления в соматический стационар: почти у 2/3 (68,9%) пациентов маркеры НВУ были обнаружены уже на первом году наблюдения по поводу злокачественного новообразования, у остальных же — в сроки от одного до трех лет от момента установления диагноза злокачественного заболевания кроветворной и лимфоидной ткани, или солидной опухоли. Среди детей с ХВГ смешанной этиологии обращало на себя внимание неодновременное выявление маркеров НВУ и НСУ/ШУ инфекции. Маркеры ЫСУ или НОУ инфекции выявлялись спустя 1-4 месяца после обнаружения НВУ в сыворотке крови. После выявления маркеров НВУ-инфекции в эти сроки проводилось дообследование на предмет выявления маркеров других гепатотропных вирусов, не проведенное ранее. У детей с хроническим гепатитом В, протекающим как моноинфекция, клинические и лабораторные признаки поражения печени претерпевали обратную динамику за пятилетний период наблюдения, чего не наблюдалось среди больных с хроническими гепатитами смешанной этиологии: в группе больных с НВУ-моноинфекцией отмечалось достоверно значимое увеличение числа лиц с минимальной и низкой активностью процесса и, соответственно, уменьшение доли больных с выраженной активностью цитолитических ферментов (р 0,1).

При динамической оценке клинических показателей группа детей с НВУ моноинфекцией характеризовалась с течением времени достоверно значимым снижением доли больных с наличием гепато-и спленомегалии (р 0,1) в течение всего периода мониторинга. Ни у одного ребенка с HBV-моноинфекцией не было зафиксировано развитие цирроза печени.

В группе детей с ХГВ смешанной этиологии достоверно (р 0,1) в частоте формирования ремиссии, а также в динамике клинических и лабораторных показателей (цитолитической и репликативной активности) у детей с онкологическими заболеваниями, получающих лечение препаратами рекомбинантного интерферона с различными схемами введения отмечено не было.

После окончания терапии препаратами рекомбинантного интерферона формирование биохимической ремиссии отмечено у 32% больных, полной — у 22%, вирусологической ремиссии у 2% детей. У 44% пациентов достичь ремиссии не удалось. Несмотря на относительно невысокую частоту достижения полной ремиссии, даже получение биохимической ремиссии является важным фактором для детей с онкологической патологией, делая возможным проведение противоопухолевого лечения в полном объеме и обеспечивая возможность благоприятного прогноза в отношении ремиссии по онкологическому заболеванию.

Была прослежена частота побочных эффектов шггерферонотерапии у детей, получающих различные схемы лечения. В группе больных, у которых применялись препараты рекомбинантного интерферона с энтеральным путем введения как в виде монотерапии, так и в виде комбинации с гепатопротектором Фосфогливом, ни в одном случае не было отмечено проявления побочных эффектов ИФН. Среди детей, получавших терапию препаратами рекомбинантного интерферона с паретеральным введением, у 75% детей отмечались явления гематотоксического характера (умеренно выраженные лейко- и тромбоцитопения), у 67,9% — гриппоподобный синдром в первые недели лечения, у 50% больных — слабость и снижение аппетита, в том числе у одного (3,6%) — анорексия, у 3,6% — кожные высыпания, и у одного ребенка (3,6%) — психические нарушения. По данным литературы побочные эффекты интерферонотерапии регистрируются у 88,2% детей, из них 87,3% — гриппоподобный синдром (Русанова М.Г., Желудкова О.Г., Досимов Ш.Б.,2003).

Учитывая отсутствие достоверных различий в эффективности различных схем интерферонотерапии, в практической деятельности возможен подбор препарата рекомбинантного интерферона-а, максимально отвечающего требованиям безопасности, а также с выбором стратегии лечения с позиций фармакоэкономической эффективности.

При изучении влияния генотипа НВУ на эффективность интерферонотерапии было выявлено отсутствие статистически значимого воздействия их на эффективность проводимого лечения препаратами рекомбинантного интерферона альфа у детей, страдающих онкологическими заболеваниями; тогда как отмечается тенденция к сохранению более выраженных клинических и лабораторных изменений у больных с В генотипом НВУ по сравнению с пациентами с другими генотипами вируса. У детей с генотипом О, получающих лечение препаратами ИФН, в отличие от больных группы контроля (не получающих лечение препаратами интерферона), не были зарегистрированы достоверно значимые различия в динамике клинико-лабораторных показателей с пациентами с другими генотипами НВУ.

Таким образом, дети, страдающие онкологическими заболеваниями, представляют собой группу высокого риска инфицирования НВУ и другими гепатотропными вирусами, причем в 2/3 случаев инфицирование происходит на первом году наблюдения по поводу злокачественного новообразования. Учитывая необходимость проведения именно в эти сроки интенсивной противоопухолевой терапии, больные с НВУ-инфекцней нуждаются в противовирусной терапии, которая позволила бы достичь хотя бы биохимическую ремиссию. При применении препаратов рекомбинантного интерферона альфа почти у 1/3 больных удалось добиться биохимической и у 22% — полной ремиссии. Распространенность Э генотипа НВУ, выявляемого почти в 50% случаев, также диктует необходимость проведения интерферонотерапии у детей с ХГВ на фоне онкологической патологии. Без противовирусной терапии у больных с Б генотипом НВУ отмечается высокая цитолитическия и репликативная активность процесса в печени, сохраняющаяся в течение длительного времени, тогда как терапия препаратами ИФН одинаково эффективна у детей с различными генотипами НВУ. При изучении эффеетивности различных схем интерферонотерапии (ИФН с парентеральным введением в виде монотерапии, ИФН с энтеральным введением в виде монотерапии, комбинированной терапии ИФН с Фосфогливом) не было выявлено достоверных различий. Учитывая отсутствие побочных эффектов при применении препарата ИФН с энтеральным введением, а также различий в эффективности различных препаратов рекомбинантного ИФН, можно начинать лечение НВУ-инфекции в период продолжающейся химиотерапии.

В заключение необходимо отметить, что проведенная работа позволила выявить отдельные закономерности сравнительной эффективности различных схем интерферонотерапии у детей с хронической НВУ-инфекцией, страдающих онкологическими заболеваниями, которые в дальнейшем могут быть применены в практической деятельности.

АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В У ДЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПРЕПАРАТАМИ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА-а.

При установлении диагноза хронической НВУ-инфекции у ребенка с онкологическим заболеванием решается вопрос о назначении препарата рекомбинантного интерферона альфа и выборе схемы .терапии.

Если на момент постановки диагноза хронического гепатита В возраст ребенка более двух лет, и программное противоопухолевое лечение завершено, возможно назначение препаратов рекомбинантного интерферона с парентеральным введением. В случае необходимости продолжения поддерживающей противоопухолевой терапии, а также у детей младше 2-х лет предпочтение следует отдать препаратам рекомбинантного интерферона с энтеральным путем введения.

В период продолжающейся терапии препаратом рекомбинантного интерферона с парентеральным введением необходим контроль потенциальных побочных эффектов:

• Проведение клинического анализа крови еженедельно (включая тромбоциты) на первом месяце лечения, далее — 1 раз в две недели;

• Проведение биохимического анализа крови 1 раз в две недели на первом месяце лечения, далее 1 раз в месяц;

Доза рекомбинантного интерферон-альфа стандартная, не зависит от метода введения препарата, и составляет 5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.

До назначения лечения и далее через каждые 3 месяца проводится контрольное обследование, включающее определение активности

Ознакомьтесь так же:  Как лечить ветрянку в инкубационный период

АлАТ, а также ДНК НВУ полуколичественным методом. Генотип НВУ определять нецелесообразно.

Первично лечение назначается на 3 месяца с назначением монотерапии* препаратом рекомбинантного интерферона-альфа, затем после контрольного исследования оценивается наличие положительной динамики со стороны цитолитической и репликативной активности.

При наличии положительной динамики терапию продолжают еще в течение 6 месяцев, а после достижения ремиссии лечение пролонгируют на 3 месяца после регистрации ремиссии. В случае отсутствия положительной динамики после 3 месяцев лечения назначается комбинированная терапия (рекомбинантный интерферон-альфа + Фосфоглив) на 6 месяцев. Если после завершения курса комбинированной терапии не отмечается положительной динамики, лечение прекращают. *Детям, находящимся на поддерживающей химиотерапии, целесообразно начинать лечение с комбинированной терапии (рекомбинантный интерферон-альфа с энтеральным введением + Фосфоглив) (рисунок 30).

Необходимо заметить, что представленный алгоритм не может служить окончательным решением проблемы лечения хронической НВУ-инфекции у детей с онкологической патологией; нуждающейся в дальнейшем изучении.

Рисунок 30. Алгоритм терапии вирусного гепатита В у детей со злокачественными опухолями препаратами рекомбинантного интерферона-альфа.

Монотерапия 3 месяца

• Возраст до 2 лет \

ИФН с парентеральным введением ИФН с энтеральным введением

Лечение хронических вирусных гепатитов

Сегодня хорошо известны пять вирусов гепатитов: А, В, С, D (дельта), Е. Есть и другие — G, TTV, Sen, однако их роль в повреждении печени в настоящее время не доказана.

Сегодня хорошо известны пять вирусов гепатитов: А, В, С, D (дельта), Е. Есть и другие — G, TTV, Sen, однако их роль в повреждении печени в настоящее время не доказана. Все эти вирусы можно разделить на две большие группы: первая — вирусы, передающиеся пероральным, вторая — парентеральным путем. По течению патологического процесса гепатиты делятся на острые и хронические. Гепатиты А и Е являются острыми и заканчиваются выздоровлением больного. Коварство вируса гепатита Е заключается в том, что, поражая беременных женщин в последнем триместре, он может привести к фульминантному (молниеносному) течению болезни с развитием печеночной недостаточности и, возможно, летальному исходу. Вирусы гепатитов В и D приводят к развитию как острого, так и хронического процесса. Вирус D является своего рода неполноценным: он может размножаться и приводить к поражению печени только в присутствии вируса гепатита В. Вирус С, как правило, приводит к формированию хронического гепатита с последующим возможным прогрессированием заболевания.

Остановимся подробнее на вирусах гепатитов В и С: к ним сейчас привлечено внимание специалистов всего мира. Оба этих вируса способны вызывать хроническое поражение печени.

Хронический гепатит В (ХГВ) представляет собой одну из важнейших клинических проблем. Серологические маркеры хронической инфекции вирусом гепатита В (HBV) определяются приблизительно у 350 млн человек во всем мире. В наиболее развитых странах (Северная и Западная Европа) распространение хронической HBV-инфекции составляет менее 1%. Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV (

7%). В основном инфицируются лица молодого возраста из групп повышенного риска: наркоманы, гомосексуалисты; те, кто ведет беспорядочную половую жизнь, а также работники системы здравоохранения. Каждый год во всем мире более 1 млн человек умирают от хронических заболеваний печени, связанных с HBV, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.

Принципы ведения и лечения больных ХГВ разработаны Национальным Институтом Здоровья (США) в 2000 г. и консенсус-конференцией по гепатиту В, которая состоялась в Женеве (Швейцария) в сентябре 2002 г.

Основные цели лечения хронического гепатита В — достижение стойкого подавления репликации HBV и ремиссии заболевания печени.

В качестве критериев эффективности лечения используются следующие показатели: нормализация уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ); исчезновение HBV DNA и HBeAg (с формированием или без формирования HBeAb); улучшение гистологической картины печени.

В настоящее время в лечении хронического гепатита В используются три основных агента: интерферон-a, ламивудин и адефовир.

Интерферон-Α (ИФ-α) применяется в лечении ХГВ с 1980 г. и относится к препаратам выбора. Метанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ) доказал его эффективность, которая проявляется нормализацией сывороточных трансаминаз (в частности, АЛТ) и клиренсом из крови HВeAg и HBV DNA в 25-40% случаев. Четких данных относительно его способности улучшать гистологическую картину печени нет. Высокий уровень АЛТ и низкий уровень вирусной нагрузки (HBV DNA) до лечения относятся к наиболее важным прогностическим факторам хорошего ответа на ИФ-терапию. Оптимальные дозы ИФ-α в лечении HВeAg-позитивных больных составляют 9-10 МЕ х 3 раза в неделю в течение 4-6 мес.

Основные результаты ИФ-терапии HВeAg-позитивных больных:

  • достоверное повышение клиренса HВeAg и HBV DNA в сравнении с группой контроля (больные без противовирусного лечения);
  • достоверное повышение клиренса HВsAg среди леченых в сравнении с нелечеными больными;
  • ИФ-терапия помогает предупредить или отсрочить декомпенсацию заболевания и смерть больного от поражения печени, однако для доказательства этого факта нужны более длительные и масштабные исследования.

У ряда пациентов с ХГВ отсутствует HВeAg при позитивных тестах на HBsAg и HBV DNA, что связано с мутацией вируса в pre-core регионе, которая препятствует продукции HBeAg. Следовательно, у этой категории больных исчезновение HВeAg или его сероконверсия не могут служить критериями эффективности лечения. В такой ситуации необходимо ориентироваться на исчезновение HBV DNA и нормализацию уровня АЛТ. Публикации последних лет показали, что мутантный тип вируса распространен повсеместно.

Оптимальные дозы ИФ-α в лечении HBeAg-негативных больных составляют 9-10 МЕ х 3 раза в неделю в течение 12 мес.

Прогноз лечения HВeAg-негативных пациентов зависит только от его длительности. 12-месячный курс лечения ассоциируется с удвоением процента стойкого положительного ответа в сравнении с 6-месячным курсом лечения. Основная проблема связана с тем, что почти у половины HВeAg-негативных пациентов после окончания лечения наблюдается рецидив заболевания. Тем не менее стойкий ответ может быть достигнут у 15-25% больных, среди которых в последующем в 15-30% случаев происходит клиренс HBsAg.

У больных с компенсированным циррозом печени лечение проводится обычными дозами ИФ-α, при декомпенсированном циррозе печени даже использование малых доз (3 МЕ) чревато развитием бактериальных инфекций, печеночной недостаточности и других осложнений.

Второй препарат, который рекомендован для лечения ХГВ, — ламивудин представляет собой аналог цитозина, который фосфорилируется в трифосфат (3ТС-ТР). 3ТС-ТР обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Это происходит как во время обратной транскрипции первой, так и синтеза второй цепочки ДНК.

Эффективность ламивудина доказана в лечении различных групп пациентов ХГВ.

Наиболее важным прогностическим фактором положительного ответа на лечение ламивудином считается исходный уровень АЛТ, превышающий норму в 5 раз. Стандартная доза — 100 мг/сут, длительность лечения — не менее 12 мес.

Ламивудин эффективен в лечении как HBeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных больных хроническим гепатитом В, он подавляет репликацию вируса, приводит к нормализации сывороточных трансаминаз и улучшению гистологической картины ткани печени даже без достижения эрадикации HBV. В целом полный ответ наблюдался у 76-96% больных, леченых в течение 6-12 мес. Частичный вирусологический и биохимический ответ встречался в 65-90% и 60-96% случаев соответственно. Однако, несмотря на столь многообещающие результаты, отмена ламивудина приводит к возобновлению репликации HBV и рецидиву гепатита В.

Эффективность ламивудина у HBeAg-позитивных больных составляет 47% при уровне АЛТ, превышающем норму более чем в 5 раз.

Результаты годового курса лечения ламивудином пациентов с исходным уровнем АЛТ, превышающим норму менее чем в 2 раза, показали, что частота HBeAg-сероконверсии составляет менее 10%.

Рассматриваются более длительные курсы лечения ламивудином — от 24 до 36 мес, эффективность которых выше стандартного 12-месячного курса лечения.

Иногда развивается резистентность к ламивудину, которая связана с наиболее частой мутацией в последовательности YMDD гена HBV DNA-полимеразы, возникающей на фоне лечения. Клинически резистентность к ламивудину проявляется тем, что в сыворотке крови вновь появляется HBV DNA, что может сопровождаться возобновлением биохимической активности, а иногда — декомпенсацией заболевания.

В целом ламивудин очень хорошо переносится больными. Различные побочные действия, включая умеренное (в 2-3 раза) повышение АЛТ, встречаются редко.

Обычно курс лечения ламивудином составляет 1 год. Более короткие сроки лечения ассоциируются с более низкой частотой HBeAg-сероконверсии. Лечение может быть прервано у пациентов по завершении годичного курса в том случае, если длительно сохраняется HBeAg-сероконверсия, а именно: на протяжении 2-3 мес при повторных исследованиях крови не определяется HBeAg, выявляются HBeAb, отсутствует HBV DNA. Стойкий ответ в этом случае предположительно составляет 70-80%. Тем пациентам, у которых не достигнута HBeAg-сероконверсия, лечение можно продолжать более года, при этом необходимо помнить о возможности развития резистентных мутантов. Также продолжение лечения показано у пациентов с рецидивом инфекции, связанной с возникновением ламивудин-резистентных мутантов. Срок в этом случае может быть настолько длительным, насколько это необходимо пациенту. Решение о продолжительности лечения принимается индивидуально и основывается на клиническом течении заболевания у конкретного больного, его уровнях АЛТ и HBV DNA. Если в результате развития ламивудин-резистентных мутаций состояние больного ухудшается, то прием ламивудина прекращается, а пациент включается в клинические исследования лечения ХГВ другими аналогами нуклеозидов, например адефовиром дипивоксилом или энтековиром. По завершении курса лечения ламивудином, даже при условии сформировавшейся HBeAg-сероконверсии, может возникнуть обострение гепатита. Чаще это происходит в течение 1-го года после окончания лечения (в среднем через 4 мес). Следовательно, пациенты после окончания годичного курса лечения ламивудином должны оставаться под пристальным наблюдением врача еще в течение года.

Комбинированное лечение ИФ-α и ламивудином дает возможность достичь дополнительного или синергичного эффекта, позволяющего избежать, уменьшить или отсрочить развитие лекарственной резистентности. Отрицательные стороны комбинированной терапии заключаются в увеличении стоимости лечения, потенциальной токсичности и возможности взаимодействия лекарств. Суммируя результаты других завершенных и продолжающихся исследований, посвященных этой комбинации препаратов, можно сделать заключение, что в настоящее время комбинированное лечение ИФ-α и ламивудином пока нельзя рекомендовать для широкой практики из-за отсутствия доказательств его преимущества перед монотерапией тем и другим препаратом; такая терапия пока должна проводиться только в рамках клинических испытаний.

Адефовир дипивоксил представляет собой биодоступный продукт адефовира для перорального приема, относится к группе аналогов нуклеозидов и является аналогом аденозина монофосфата. Лечение адефовиром дипивоксилом в дозах 10 и 30 мг в день приводит к достоверному улучшению гистологической картины печени у HBeAg-позитивных больных в сравнении с плацебо. Снижение уровня HBV DNA, скорость HВeAg- сероконверсии, нормализация АЛТ оказываются значительно выше в основных группах, чем в группе плацебо. Подобная эффективность препарата наблюдается и в лечении HВeAg-негативных больных.

Доза в 10 мг/сут переносится хорошо, в то время как доза в 30 мг/сут не рекомендуется к применению, так как сопровождается развитием нефротоксичности — это основное побочное действие препарата. Очень важным качеством адефовира дипивоксила является его способность подавлять репликацию HBV DNA у ламивудин-резистентных мутантов. В нашей стране адефовир не зарегистрирован.

Ознакомьтесь так же:  Синдром пламмера винсона это

Другие направления в лечении ХГВ

Тимозин α1 представляет собой ацетилированный полипептид, цепь которого состоит из 28 аминокислот. Основной механизм действия, определяющий его эффективность в лечении гепатита В, — это влияние на рост и дифференциацию Т-лимфоцитов. Перспективным методом лечения представляется использование комбинации ИФ-α и тимозина α1.

Peg-интерферон в лечении ХГВ активно изучается. В настоящее время проводятся сравнительные исследования эффективности лечения Peg-ИФ-α 2а в дозе 180 мг 1 раз в неделю, ламивудином в дозе 100 мг/сут и их комбинацией у больных ХГВ.

Рекомендации по лечению больных ХГВ обобщены в таблице.

С момента открытия вируса гепатита С прошло около 15 лет, но до настоящих дней интерес к самому вирусу и вызываемому им повреждению печени не ослабевает.

Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0,5 до 2% во всем мире. В России общее количество HCV-инфицированных, по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ на 2002 г., составляет 1 771 771 человек.

В настоящее время чаще всего инфицируются молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38-40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV точно выяснить не удается.

Основные принципы лечения и наблюдения за больными ХГС были разработаны на Интернациональной Согласительной Конференции по гепатиту С в 1999 г. в Париже (Европейская Ассоциация по изучению печени) и Согласительной конференции по ведению больных гепатитом С, состоявшейся в Бостоне в 1997 г. (Американская Ассоциация по изучению печени).

Основная цель лечения: предотвратить прогрессирование заболевания. Для этого необходимо: 1) избежать трансформации острого гепатита в хронический; 2) адекватно лечить хронический гепатит.

Все пациенты ХГС рассматриваются как потенциальные кандидаты для противовирусной терапии. Лечение рекомендуется больным с повышенным риском развития цирроза печени, что означает позитивный тест на HCV RNA, гистологические признаки фиброза печени и как минимум умеренно выраженную некро-воспалительную активность. У большинства этих пациентов постоянно повышен уровень АЛТ. Астенический синдром также свидетельствует в пользу назначения противовирусного лечения.

Для решения вопроса о назначении лечения следует учитывать следующее: маловероятно, что пациенты старше 60 лет с низкой активностью гепатита доживут до его реальных осложнений; возраст имеет значение для оценки состояния сердечно-сосудистой системы при назначении рибавирина.

Уровень виремии и генотип вируса полезны для оценки вероятности ответа на лечение, но не должны служить причиной отказа от него.

В среднем у 30% больных ХГС уровень АЛТ не превышает норму, а еще у 40% уровень АЛТ превышает норму менее чем в 2 раза. Несмотря на мягкое течение заболевания, у некоторых из этих больных при гистологическом исследовании выявляются выраженный фиброз и цирроз. В процессе решения вопроса о тактике ведения подобных пациентов необходимо учитывать многочисленные факторы: генотип вируса, наличие фиброза печени, мотивацию самого пациента, клинические симптомы, тяжесть сопутствующих заболеваний и возраст. Необходимо отметить, что уровень вирусологического ответа при монотерапии ИФ-α сходен у больных с нормальным и повышенным уровнем АЛТ.

Пациенты с мягким течением заболевания без гистологических признаков фиброза и с минимальной некро-воспалительной активностью не нуждаются в противовирусном лечении и подлежат динамическому наблюдению. Вопрос о лечении этих пациентов решается индивидуально на основании желания самого пациента элиминировать инфекцию или его отказа от биопсии печени, выполняемой для оценки прогрессирования заболевания.

Дать общие рекомендации по лечению для всех пациентов с HCV-инфекцией на стадии цирроза печени сложно. По результатам проведенных исследований, стойкий ответ у этой категории пациентов ниже (33-41%), а количество побочных эффектов от лечения значительно больше. В целом для пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по шкале Child-Pugh) предпочтение отдается комбинированной терапии ИФ-α в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 1000-1200 мг в день.

ИФ-терапия больных с декомпенсированным циррозом печени в настоящее время относится к категории экспериментальной и потенциально жизнеугрожающей и должна проводиться в рамках проспективных клинических исследований с обязательным получением информированного согласия от пациента. Лечением выбора для пациентов с декомпенсированным циррозом печени в результате прогрессирующей HCV-инфекции служит трансплантация печени, пятилетняя выживаемость после которой составляет 60-80% (

ИФ-α в лечении хронического гепатита С применяется на протяжении многих лет. Различные дозы и режимы введения ИФ-α изучались в многочисленных клинических исследованиях. В настоящее время монотерапия ИФ-α даже в высоких дозах нецелесообразна из-за ее ограниченного эффекта. Стойкий ответ в общей популяции больных ХГС составляет 25% и только приблизительно 8% для больных с генотипом 1.

До 2002 г. терапией выбора считалось использование двух препаратов: ИФ-α и рибавирина, что позволило повысить эффективность лечения больных до 40-60%.

Рибавирин — аналог гуанозина, in vitro обладает широким спектром активности против ДНК и РНК-содержащих вирусов, включая семейство Flaviviridae. Рибавирин способен подавлять репликацию HCV и активность провоспалительных цитокинов, однако он эффективен против HCV только в комбинации с ИФ-α.

По рекомендации согласительной конференции Европейкой ассоциации по изучению печени (1999 г.), больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению необходимо назначать комбинацию ИФ-α с рибавирином следующими курсами: в течение 6 мес при генотипах 2 и 3; в течение 6 мес при генотипе 1 и низком уровне виремии; в течение 12 мес при генотипе 1 и высоком уровне виремии.

Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФ-α с рибавирином наблюдается в 40-60% случаев, что достоверно выше в сравнении с эффектом от монотерапии ИФ-α.

Разовая доза ИФ-α составляет 3 млн МЕ. Препарат вводится подкожно или внутримышечно. Режим введения препарата: 3 млн МЕ 3 раза в неделю.

Суточная доза рибавирина составляет 1000 мг для лиц с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для лиц с массой тела более 75 кг.

При назначении комбинации ИФ-α с рибавирином контроль HCV RNA проводится через 3 мес (12 нед) от начала лечения. Если тест остается положительным, то вероятность успешного завершения лечения становится минимальной, следовательно, схема дальнейшего лечения должна быть изменена.

К 2002 г. были получены дополнительные данные о гепатите С, разработаны более эффективные лекарственные формы для его лечения, что потребовало созыва новых согласительных конференций, которые состоялись в 2002 г. в Париже и Бостоне.

Основное внимание специалистов было сосредоточено на новой молекуле интерферона-α — пегилированном интерфероне (ПЕГ-ИФ), использование которого позволило существенно повысить эффективность лечения хронического гепатита С.

Процесс пегилирования применяется для повышения фармакологической активности биологически активного белка (например, интерферона-α), что позволяет увеличить период полувыведения препарата и повышает его устойчивость к протеолизу. В его основе лежит присоединение к молекуле ИФ-α полиэтиленгликоля (ПЭГ). В результате присоединения крупной (40 кДа) разветвленной молекулы ПЭГ к молекуле ИФ-α 2а с помощью амидной связи современным методом пегилирования получают ПЭГ-ИФ-α 2а.

Оптимальная доза ПЭГ-ИФ-α 2а — 180 мкг вводится подкожно 1 раз в неделю. Постоянная концентрация препарата сохраняется в крови в течение 168 ч (1 нед). Стойкий вирусологический ответ на монотерапию ПЭГ-ИФ-α 2а в течение 48 нед составил 30% (от 21 до 40%). Эффективность монотерапии другой молекулой ПЭГ-ИФ — ПЕГ-ИФ-α 2в в дозе 1,5 мг на 1 кг массы больного (режим введения — 1 раз в неделю) в течение 48 нед составила 23% (от 19 до 28%). Многообещающие данные были получены при использовании комбинации ПЕГ-ИФ с рибавирином. Было выявлено статистически значимое различие в показателе эффективности лечения комбинацией ПЕГ-ИФ-α 2а/рибавирин с учетом генотипа вируса. Стойкий вирусологический ответ у больных с генотипом 1 составил 51% (45 — 57%), у больных с генотипом не-1 — 77% (70 — 83%).

Особое значение имеет продолжительность противовирусного лечения и используемая доза рибавирина.

Получены результаты двойного, слепого, рандомизированного многоцентрового исследования III фазы в параллельных группах по оценке влияния продолжительности терапии и дозы рибавирина, целью которого было сравнение эффективности и безопасности 24- и 48-недельного курса лечения комбинацией ПЕГ-ИФ-α 2а/рибавирин. Кроме того, изучалась эффективность двух схем приема рибавирина: 800 мг/сут и 1000-1200 мг/сут. Оптимальным для пациентов с генотипом 1 HCV оказался следующий режим дозирования: ПЕГ-ИФ-α 2а 180 мкг / нед / рибавирин 1000-1200 мг / сут (в зависимости от массы тела). Частота стойкого вирусологического ответа в этой ситуации составила 51%. У пациентов с другими генотипами HCV частота стойкого вирусологического ответа во всех группах была практически одинаковой. Это означает, что пациенты с не-1 генотипом HCV должны использовать следующий режим дозирования: ПЕГ-ИФ-α 2а 180 мкг /нед / рибавирин в фиксированной дозе 800 мг/сут. Вместе с хорошей эффективностью (стойкий вирусологический ответ — 78%) у данного режима имеются и другие преимущества: снижение частоты побочных действий и уменьшение стоимости лечения.

Частота и тип нежелательных явлений при использовании ПЕГ-ИФ-α 2а аналогичны таковым для ИФ-α 2а, включая частоту и тип отклонений от нормы лабораторных показателей (лейкопения (нейтропения), тромбоцитопения), головную боль, гипертермию, миалгии, депрессивные состояния и т. д. Коррекция дозы в связи с нежелательными явлениями или измененными лабораторными показателями требуется в среднем у 20% больных на фоне лечения обычным ИФ-α 2а (3 млн МЕ), для ПЕГ-ИФ-α 2а эта цифра составила 27%.

В процессе противовирусного лечения необходимо оценивать объективный статус пациента, клинический и биохимический анализы крови через 2, 4, 8, 12 нед лечения, далее — 1 раз в 2-3 мес. Ранний вирусологический ответ оценивается через 12 нед (3 мес) от начала терапии, что определяет дальнейшую тактику ведения пациента (см. выше).

При необходимости проводится коррекция дозы противовирусных препаратов.

Изменение дозы рибавирина. При подтверждении любого из перечисленных ниже пунктов дозу рибавирина следует уменьшить до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером): у пациента без серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина снижается 8,5 г/дл, или у пациента со стабильным заболеванием сердечно-сосудистой системы уровень гемоглобина снижается более чем на 2 г/дл в течение любых 4 нед лечения.

Пациенты, у которых уровень гемоглобина снижается более чем на 3 г/дл от исходного, должны пройти соответствующее обследование по поводу анемии, включая определение числа ретикулоцитов, поиск источников кровотечения и т. д.

Прием рибавирина следует прекратить, если: у пациента без серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе уровень гемоглобина снижается Лечение хронических вирусных гепатитов — Таблица

Рекомендации по лечению хронического гепатита В