Синдром паркинсона препараты

Лекарство от Паркинсона: препараты для лечения болезни

Болезнь Паркинсона на сегодняшний день остается до конца не изученной. Несмотря на большие достижения современной медицины, до сих пор невозможно гарантировано предотвратить развитие патологии или полностью его вылечить. Лекарства при болезни Паркинсона помогают только снизить скорость прогрессирования заболевания и смягчить выраженность клинических проявлений. Препараты для лечения болезни Паркинсона подбираются индивидуально в зависимости от особенностей течения патологии и индивидуальных требований пациента. В Юсуповской больнице лечение болезни Паркинсона выполняют опытные неврологи на основании современных мировых стандартов.

Какие используют препараты при болезни Паркинсона

Обычно лечение препаратами болезни Паркинсона начинают, когда симптомы и признаки патологии значительно ухудшают качество жизни человека. Препараты при Паркинсоне помогают уменьшить моторные проявления, которые мешают человеку выполнять повседневные действия.

Основная задача медикаментов – это восполнение недостатка допамина. Это нейромедиатор, дефицит которого вызывает проявления болезни Паркинсона. В терапии используются несколько средств, комбинация которых будет зависеть от следующих факторов:

  • Характер симптоматики;
  • Возраст пациента;
  • Реакция на используемые препараты.

При болезни Паркинсона применяют следующие группы препаратов:

  • Леводопа;
  • Агонисты допамина;
  • Ингибиторы моноаминоксидазы-В (МОК-В);
  • Ингибиторы катехин-O-метилтрансферазы (КОМТ);
  • Амантадин;
  • Антихолинергические средства.

Цена на лекарства от Паркинсона будет зависеть от дозировки и производителя.

Препараты леводопы при болезни Паркинсона

Когда возникает вопрос, чем лечить болезнь Паркинсона, то золотым стандартом является препарат леводопы. Это наиболее эффективные препараты от болезни Паркинсона в пожилом возрасте. Также их используют и для пациентов младше 60 лет.

Леводопа представляет собой прекурсор допамина. На сегодняшний день это наиболее эффективное средство для восполнения дефицита допамина. Однако, леводопа начинает превращаться в допамин в периферических тканях до того, как достигает основной своей цели. Поэтому это лекарство против Паркинсона назначают в сочетании с ингибиторами дофа-декарбоксилазы для исключения ее преждевременной конвертации.

Леводопа обычно не используется в качестве основного лечебного средства на ранних стадиях болезни Паркинсона. Ее применяют в случае уже яркой клинической картины заболевания. Она имеет тяжелые побочные эффекты, которые выражаются в моторных осложнениях. Когда негативное действие препарата начинает значительно искажать моторные функции, что может привести к инвалидизации, назначают препараты других групп.

Препараты, принимаемые при начальной стадии Паркинсона

Болезнь Паркинсона может быть первичной или вторичной. В первом случае причины заболевания на сегодняшний день сложно установить. Ученые еще не могут ответить, почему болезнь может развиваться на фоне вполне хорошего здоровья. Во втором случае патология является следствием нарушения мозгового кровообращения, или постоянной интоксикации организма (алкоголем, наркотиками, пестицидами, химикатами и пр.), или травмы головы (заболевание часто встречается у боксеров).

В любом случае, прогрессирование патологии происходит длительный период времени. Иногда это могут быть десятилетия. Поэтому если человек, который находится в группе риска заболевания, будет регулярно проходить профилактические осмотры у невролога, то болезнь может быть зафиксирована на ранней стадии. Это дает возможность своевременно замедлить процесс гибели дофаминергических нейронов и оттянуть появление яркой симптоматики.

На первых стадиях не используют профильное лекарство от Паркинсона. Список медикаментов будет состоять из детоксикационных веществ, витаминов группы В и препаратов, улучшающих мозговое кровообращение при Паркинсоне. Подобная терапия показывает хорошие результаты в лечении Паркинсона на ранних стадиях до проявления характерной клинической картины. С прогрессированием заболевания подключают агонисты дофаминовых рецепторов, которые обеспечивают контроль незначительных моторных проявлений. В случае развернутой картины Паркинсона агонисты дофаминовых рецепторов сочетают с леводопой.

Препараты для лечения Паркинсона: список гомеопатических средств

Существует и альтернативное традиционной медицине лечение Паркинсона. Препараты гомеопатических средств также используют в качестве основного лечения. Однако, с научной точки зрения доказательной базы эффективности подобных лекарственных средств нет.

Препараты Виторган при болезни Паркинсона пользуются наибольшей популярностью. Это серия препаратов на основе экстракта тканей и клеток животных, включающих большое количество биологически активных веществ, витаминов и микроэлементов.

Производитель обещает улучшение состояния без проявления побочных эффектов, аллергических реакций и прочих негативных последствий. Тем не менее, перед использованием гомеопатических препаратов необходимо обязательно проконсультироваться с опытным неврологом и уточнить, какие средства будут наиболее эффективны в данном случае.

Препараты при болезни Паркинсона: отзывы о побочных явлениях

На сегодняшний день эффективное лекарство от Паркинсона без побочных явлений еще не придумано. Все медикаменты имеют ряд неприятных явлений, которые проявляются при длительном или неправильном использовании препарата.

О том, какие лекарства нужны при болезни Паркинсона, сообщает лечащий врач. Подходящая комбинация препаратов может подбираться длительный период времени. В приеме медикаментов очень важно соблюдать режим и четко выполнять указания врача. Резкая остановка лечения или снижение (повышение) дозы могут вызвать тяжелые реакции нервной системы человека. В некоторых случаях, когда пациенты не видят эффекта от приема медикаментов и бросают их принимать, симптомы заболевания только ухудшаются.

Также важно соблюдать режим питания. Белковая пища, такая как мясо или молочные продукты (сыр, молоко), способны угнетать действие медикаментов. Поэтому врач должен сообщить все тонкости использования лекарственных средств.

Наиболее частыми побочными явлениями от приема препаратов являются:

  • Ухудшение состояния моторной функции;
  • «Сонные атаки» (очень опасное состояние, поскольку человек может внезапно заснуть в самой неподходящей ситуации);
  • Чрезмерно азартное поведение;
  • Неуместные проявления сексуальности.

Средство заместительной терапии для лечения болезни Паркинсона позволяют снизить проявления побочных реакций основных препаратов и улучшить состояние пациента.

Новые лекарства от Паркинсона (2017 год)

Медицина не стоит на месте и каждый год разрабатываются новые лекарства от болезни Паркинсона. Одним из последних направлений лечения паркинсонизма является создание препаратов с нейронным фактором роста, которые позволят восстанавливать поврежденные клетки.

Современные исследования показывают, что Экзенатид можно использовать как средство от болезни Паркинсона. Это препарат для лечения диабета 2 типа из аналогов глюкагоноподобного пептида-1. Его применение в группе исследуемых пациентов показало значительное улучшение моторных функций. О чем была публикация в авторитетном издании The Lancet в 2017 году. Сейчас это направление продолжает изучаться.

Современная медицина: препараты от Паркинсона, применяемые в Юсуповской больнице

В Юсуповской больнице используют методы лечения болезни Паркинсона, которые доказали свою эффективность клиническими исследованиями. Использование мировой практики позволяет подбирать эффективное лечение для каждого пациента. В качестве эмпирического лечения применяется леводопа, как самое действенное средство от Паркинсона, и вспомогательные препараты. Они могут повышать уровень допамина, или воздействовать на его рецепторы, или подавлять активность антагонистов допамина.

Лечение подбирается строго индивидуально для каждого пациента. В Юсуповской больнице перечень лекарств при болезни Паркинсона составляют на основании тщательного обследования больного с уточнением всех деталей его состояния. Лечение больных с паркинсонизмом ведут квалифицированные неврологи, доктора наук и врачи высшей категории, опыт и знания которых позволяют составлять максимально результативную терапию.

Медикаментозное лечение болезни Паркинсона: стандарты и перспективы

Алексей ВОДОВОЗОВ, «Ремедиум»

Болезнь Паркинсона (БП) — одна из самых загадочных неврологических патологий. Несмотря на гигантский качественный рывок, сделанный медициной в XXI в., так и не удалось ни причину заболевания установить, ни научиться его излечивать. Тем не менее результаты некоторых недавних исследований внушают осторожный оптимизм.

БП — частный случай паркинсонизма, неврологического синдрома, для которого характерны тремор, мышечная ригидность, постуральная неустойчивость и брадикинезия. Он может развиваться по разным причинам, например, как следствие приема некоторых ЛС, в этом случае говорят о вторичном паркинсонизме [1].

БП — единственный первичный вариант этого синдрома с неизвестной пока что этиологией. Клиническая картина БП связана с массированной прогрессирующей деструкцией нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин. Это второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера [2].

Факторы риска БП:

• пожилой возраст (заболевание обнаруживается у 1% людей в возрасте 60 лет и у 4% — в возрасте 80 лет) [3];
• семейный анамнез (в 15% случаев БП обнаруживалась также у родственников первой ступени) [3];
• употребление морепродуктов или питьевой воды, зараженной цианобактериями (эти микроорганизмы вырабатывают бета-метиламино-L-аланин, аминокислоту, нарушающую работу нейронов, вырабатывающих дофамин) [4];
• химикаты, применяющиеся в сельском хозяйстве (пестициды и гербициды, содержащие хлорорганические соединения или 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП));
• проживание вблизи промышленных предприятий и карьеров [5].

Ознакомьтесь так же:  Препараты от гепатита в индии

Стандартная медикаментозная терапия

БП до сих пор остается неизлечимым заболеванием, предотвращение или прекращение патологического процесса невозможно. Поэтому все имеющиеся методы лечения направлены на смягчение эффектов нейродегенерации.

Большинство разработанных к настоящему времени препаратов, применяемых при БП, действуют на дофаминовую систему с целью облегчения моторных симптомов, которые являются причиной обращения пациентов за медпомощью.

Золотым стандартом терапии таких симптомов, с момента внедрения в практику в 1960-х гг., является леводопа — прекурсор дофамина. К сожалению, при длительном (5—10 лет) применении и у пациентов с ранним началом БП отмечается снижение ее эффективности и инвалидизирующие моторные осложнения. С тех пор был разработан ряд новых ЛС, которые обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при сниженной частоте моторных осложнений [6]. Таким образом, большинство современных руководств рекомендуют назначать эти препараты на ранних стадиях заболевания [1, 7, 22]. Тем не менее с прогрессированием БП до поздней стадии для достаточного контроля моторных симптомов необходимо присоединение леводопы как наиболее эффективного средства. Лечение болезни на этой стадии, как правило, включает назначение леводопы в сочетании с другими лекарствами.

Леводопа, или L-ДОФА, является прекурсором нейромедиатора дофамина. В отличие от последнего она проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает ее идеальным средством от недостатка дофамина при БП. Однако конвертация леводопы в дофамин происходит и в периферических тканях еще до того, как препарат достигнет места действия. Поэтому леводопу обычно назначают в сочетании с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК) с целью избежать ее преждевременного метаболизма. Леводопа не рекомендована в качестве терапии первой линии на ранних стадиях БП, кроме случаев изначально тяжелых моторных проявлений и некоторых других особых случаев [1, 7]. Этот препарат в комбинации с ИДДК обычно используется в развернутых стадиях БП. К наиболее частым побочным эффектам такого лечения относятся моторные осложнения. Когда эти осложнения становятся тяжелыми и инвалидизирующими, для их контроля могут применяться другие препараты.

Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК)

ИДДК подавляют действие декарбоксилазы ароматических L-аминокислот – фермента, обеспечивающего синтез дофамина из L-ДОФА. ИДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому метаболизм L-ДОФА ингибируется ими только в периферических тканях. ИДДК назначаются вместе с леводопой, что позволяет снизить ее дозу. Сами эти препараты не связаны с развитием каких-либо побочных эффектов.

Ингибиторы катехолортометилтрансферазы (ИКОМТ)

ИКОМТ подавляют действие катехолортометилтрансферазы — фермента, утилизирующего ряд нейромедиаторов, включая дофамин. ИКОМТ всегда назначаются в комбинации с леводопой/ИДДК для продления периода их полувыведения. Поскольку эти препараты эффективно устраняют моторные осложнения терапии леводопой, их рекомендуют в качестве дополнения к ней на поздних стадиях БП [1, 7]. Побочные эффекты включают окрашивание мочи в темный цвет и усиление нежелательных эффектов леводопы.

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР)

АДР представляют собой относительно небольшие молекулы, которые напрямую активируют дофаминовые рецепторы, компенсируя низкий уровень этого медиатора при БП. По химической структуре они делятся на две группы: эрголиновые и неэрголиновые соединения. Эрголиновые АДР (производные спорыньи) были разработаны первыми и имеют широкий профиль рецепторного действия, приводящий к большому числу значимых нежелательных эффектов. Неэрголиновые соединения, разработанные позднее, более селективны и вызывают меньше побочных эффектов. АДР обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при небольшой частоте двигательных осложнений [6]. На ранних стадиях БП ответ на эти препараты в качестве монотерапии может быть вполне удовлетворительным. В силу этого АДР рекомендованы в качестве терапии первой линии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе в развернутых стадиях. Их побочные эффекты включают тошноту, отеки, ортостатическую гипотензию, сонливость, расстройства контроля побуждений и галлюцинации [8].

Ингибиторы моноаминоксидазы-В (ИМАО-В)

ИМАО-В подавляют действие семейства ферментов моноаминоксидаз типа В, которые отвечают за распад дофамина. Согласно большинству руководств, улучшение моторных симптомов под действием этих лекарств умеренно или ограниченно, хотя иногда их можно применять в качестве монотерапии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе/ИДДК на поздних стадиях БП [1, 7, 9]. Побочными эффектами ИМАО-В могут быть головная боль, депрессия, психостимуляция, спутанность сознания и усиление нежелательных эффектов леводопы.

Амантадин — «переквалифицировавшийся» противовирусный препарат, антагонист глутаматных NMDA-рецепторов. Хорошо зарекомендовал себя как средство ранней терапии БП с преобладанием ригидности, гипо- и акинезии, в связи с чем включен в стандарты лечения БП [22, 23]. В настоящее время на российском рынке, по данным IMS Health, представлено всего 2 препарата с этим МНН, при этом основная доля рынка как в стоимостном, так и в натуральном выражении принадлежит препарату ПК-Мерц (рис.).

Отличительная особенность ПК-Мерц — плавная фармакокинетика. Более пологое достижение максимальной концентрации и длительное удержание плато обеспечивает меньшее проявление побочных эффектов. Кроме того, из-за этих особенностей к препарату не развивается привыкание [24].

Амантадин может использоваться в качестве монотерапии первой линии на ранних стадиях БП, если остальные препараты по какой-либо причине не показаны [1, 7]. Он также может принести пользу в качестве дополнения к лечению леводопой/ИДДК, особенно при развитии дискинезий [22]. Инфузионные формы ПК-Мерц также могут быть рекомендованы для купирования в условиях стационара акинетического криза, т. е. острого стойкого усиления гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности и нарушением бульбарных функций [23].

Холиноблокаторы представляют собой небольшие молекулы, которые подавляют ацетилхолиновую импульсацию. Исторически они были первыми препаратами для лечения БП. Для адекватной оценки эффективности холиноблокаторов на любой стадии БП было проведено недостаточно исследований; на практике чаще всего их назначают лишь при наличии выраженного тремора у пациентов относительно молодого возраста [10].

Перспективные направления терапии

Исследования последнего десятилетия позволили определить целый ряд генов, вовлеченных в патогенез БП. После удачных доклинических исследований в 2003 г. стартовала фаза I клинического исследования на людях. Им вводился вектор, содержащий копию гена, отвечающего за синтез глутаматдекарбоксилазы. Следствием подобного вмешательства стало устойчивое снижение активности субталамического ядра и улучшение состояние пациентов [11]. К 2010 г. таких исследований шло уже 4, однако, несмотря на обнадеживающие результаты, полученные к 2011 г. [12], в 2012 г. компания обанкротилась и исследования были прекращены [13].

Впечатляюще выглядят результаты применения стволовых клеток. Первые результаты были опубликованы еще в 2009 г., тогда положительная динамика была отмечена у 80% пациентов через 36 нед. после введения стволовых клеток, однако до клинической практики методика так и не дошла [11]. В настоящее время наиболее перспективным считается предварительное создание дофаминпродуцирующих нейронов in vitro с последующим вживлением их в головной мозг. Впервые создать такие нервные клетки удалось итальянским ученым из Института Сан-Рафаэль в 2011 г. [14], а в 2015 г. биоинженеры Гарвардского университета полностью излечили обезьян от смоделированной БП, пересадив в их головной мозг выращенные in vitro нейроны, перепрограммированные из фибробластов [15]. Ожидается, что методика перейдет на стадию клинических исследований в ближайшие 3 года.

После подтверждения диагноза БП лечебное вмешательство ограничено контролем симптомов. Стимуляция дофаминовых рецепторов как дофамином, так и АДР остается главным методом воздействия на моторные проявления БП. Лечение леводопой/ИДДК неизбежно, поскольку в основе заболевания лежит прогрессирующая нейродегенерация. К сожалению, этот вид терапии хотя и весьма эффективен в отношении двигательных симптомов, тем не менее приводит к тяжелым моторным осложнениям спустя 5—10 лет применения. Поэтому большинство руководств, включая российские, рекомендуют применение других групп препаратов на ранних стадиях БП, например амантадина, чтобы максимально отсрочить назначение леводопы/ИДДК [22]. В настоящее время собрано достаточно клинических данных, чтобы рекомендовать АДР, ИМАО-В и амантадин в качестве начальной монотерапии и на поздних стадиях болезни в качестве адъювантной терапии [23]. Холиноблокаторы используются для ограниченного контроля симптомов, однако из-за недостатка данных большинство руководств не дает четких рекомендаций по их применению.

Таблица 1. Сравнение противопаркинсонических препаратов [9, 22]

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРКИНСОНИЗМА

Для цитирования: Шток В.Н., Федорова Н.В. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРКИНСОНИЗМА // РМЖ. 1998. №13. С. 4

Паркинсонизм – синдром поражения экстрапирамидной системы, патогенез которого связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. В качестве противопаркинсонических средств применяют холинолитические препараты, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и агонисты дофаминовых рецепторов. При значительном одностороннем преобладании тремора и ригидности, не поддающихся фармакотерапии, а также при выраженных побочных реакциях на фоне последней прибегают к стереотоксическим деструктивным операциям. Определенные перспективы открывает внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона человеческого эмбриона.

Ознакомьтесь так же:  Синдром золлингера эллисона рефлюкс эзофагит

Parkinsonism is a syndrome involving the extrapyramidal system, whose pathogenesis is associated with progressive degeneration of nigrostriatal neurons, leading to reductions in the synthesis of dopamine and in the activity of dopamine systems and to a relative or absolute increase in the activity of cholinergic systems. Cholinolytic drugs, aminoadamantane derivatives, DOPA-containing agents, monoamine oxidase B inhibitors, catechol-o-methyl-transferase inhibitors, and dopamine receptor agonists are used as antiparkinsonian agents. Stereotoxic destructive surgery should be resorted to if only drug-resistant tremor and rigidity are prevalent and if drug therapy causes significant adverse reactions. Intracerebral grafting of dopamine neurons of the human embryonal mesencephalon provides certain prospects.

В.Н. Шток, Н.В. Федорова
Российская медицинская академия последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрава РФ, Клиническая больница им. С.П. Боткина
V.N. Shtok, N.V. Fedorova
Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Center for Exprapyramidal Diseases of the Nervous System, Ministry of Health of the Russian Federation, S.P.Botkin Clinical Hospital

П аркинсонизм – синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, характеризующийся сочетанием дрожания, экстрапирамидной мышечной ригидности с симптомом “зубчатого колеса” и акинезии. По мере прогрессирования болезни появляется и четвертый симптом – постуральная неустойчивость.
Различают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС (стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, оливопонтоцеребеллярная атрофия, идиопатическая ортостатическая гипотония, болезни Альцгеймера и Пика, гепатоцеребральная дегенерация, хорея Гентингтона, семейная кальцификация базальных ганглиев и др.). Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез клинических симптомов сходен и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. Все основные подходы к фармакотерапии паркинсонизма направлены на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы.

Таблица 1. Антихолинергические препараты и производные аминоадамантана

Противопаркинсонические средства (ППС)

Для фармакотерапии паркинсонизма применяют холинолитические средства, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства (ДСС), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).
Индивидуальная чувствительность к ППС вариабельна. Порог эффекта ППС определяется минимальной дозой одного ППС, которая уменьшает проявления паркинсонизма. Все ППС могут давать побочные эффекты. Порог побочного действия определяется дозой препарата, вызывающей побочные реакции. “Промежуток” между этими порогами определяет границы фармакотерапевтического окна, или величину оптимальной индивидуальной дозы каждого ППС.

Общим правилом при назначении любого ППС является начало лечения с субэффективной дозы и последующее очень медленное ее наращивание (в среднем в течение 1 – 1,5 мес) для выбора дозы, дающей минимальный эффект (доза порога эффекта).
Необходимость такого подхода объясняется тем, что по мере прогрессирования болезни доза порога эффекта повышается, а порог дозы, вызывающей побочные реакции, снижается, то есть суживаются границы фармакотерапевтического окна.

Таблица 2. ДОФА-содержащие препараты

Лечение холинолитическими препаратами

Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсолютное повышение активности холинергических систем. Несмотря на то, что различные препараты этой группы являются аналогами (табл. 1) , на практике нередко отмечается преимущественная индивидуальная чувствительность больных к одному из них. С целью выявления индивидуальной чувствительности в начале лечения каждые 3 – 4 мес один холинолитический препарат заменяют другим. В дальнейшем наиболее эффективный препарат назначают для постоянного приема с заменой его 1 – 2 раза в год на срок 1 мес другим холинолитическим препаратом, чтобы избежать возможного привыкания. Если возникают сомнения в эффективности холинолитического препарата, его отменяют. Ухудшение симптомов паркинсонизма после внезапной отмены свидетельствует о том, что назначенное лечение было эффективным, и тогда прием препаратов возобновляют. Холинолитические средства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явления в виде сухости во рту, затуманивания зрения свидетельствуют об индивидуальной передозировке и требуют коррекции однократной и суточной дозы.
В связи с неблагоприятным влиянием на когнитивные функции лечение холинолитическими средствами не начинают в пожилом и старческом возрасте, а также у больных с деменцией.

Таблица 3. Ингибиторы МАО типа B и ингибиторы КОМТ

Таблица 4. Агонисты дофаминовых рецепторов

Лечение производными аминоадамантана

Препараты этого класса обладают холинолитическими свойствами и улучшают кругооборот дофамина в дофаминергических синапсах. Аналоги амантадина гидрохлорида (см. табл. 1) назначают 2 – 3 раза в день по 1 таблетке (0,1 г). Чаще эти препараты добавляют к холинолитическим средствам или ДСС при снижении их эффекта, но они могут применяться и как средство начальной терапии. Как правило, сначала назначают половинную дозу (0,05 г) 2 – 3 раза в сутки, а потом постепенно в течение 3 – 4 нед увеличивают ее до средней суточной (0,3 г). Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, несистемное головокружение, появление “мраморной” окраски кожи дистальных отделов конечностей, отечность голеней, зрительные иллюзии. Глюкуронид мидантана – глудантан (0,2 г) уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.

Рис. 2. Действие АДР на пресинаптические дефаминовые и постсинаптические рецепторы.


ЭДА-эндогенный дофамин;ДА из ЛД-дофамин из принятой леводопы;1-постсинаптический дофаминовый рецептор;2-пресинаптический дофаминовый рецептор.

Лечение препаратами “чистой” леводопы

Поскольку дофамин, как и другие катехоламины, не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), для заместительной терапии применяют метаболический предшественник дофамина – леводопу (L-диоксифенилаланин), которая проходит через ГЭБ и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Метаболизм леводопы под действием ДДК и катаболизм дофамина под действием МАО типа В и КОМТ представлены на схеме (рис. 3).
Препараты “чистой” леводопы (табл. 2) содержат 0,25 или 0,5 г активного вещества. Лечение леводопой может служить дополнением к комбинированной терапии холинолитическими средствами, амантадином или АДР, либо применяться как монотерапия в начале лечения паркинсонизма. Лечение начинают с субпороговой дозы (125 мг леводопы) и постепенно, в течение 1,5 – 2 мес, повышают дозу до наступления эффекта. При быстром увеличении индивидуальной дозы возрастает риск раннего появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено тем, что в желудочно-кишечном тракте и кровяном русле происходит “преждевременное” декарбоксилирование леводопы с образованием не только дофамина, но и норадреналина и адреналина. Это в 50 – 60% случаев приводит к появлению тошноты, рвоты, кишечным дискинезиям, нарушению сердечного ритма, стенокардии и колебанию артериального давления. Поэтому назначение “чистой” леводопы нежелательно при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ишемической болезни сердца с нарушением ритма, стенокардией.

Суточная доза леводопы не должна превышать 3 г, но даже при длительном лечении эта доза вызывает побочные реакции.
“Преждевременному” декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизируется церебральной ДДК с образованием дофамина, а также нoрадреналина и адреналина. Если уровень образующихся в мозге катехоламинов превышает порог побочного действия, то появляются неврологические (дистонии и дискинезии) и психические (галлюцинации, возбуждение, бред, спутанность) побочные реакции. Эти проявления требуют снижения дозы, а иногда – отмены препарата.

Лечение препаратами леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК

Препараты, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДДК – карбидопой или бенсеразидом, представлены в табл. 2 . Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксилирование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле (рис. 1) . Соотношение количества леводопы и ингибитора ДДК в разных препаратах различно (см. табл. 2 ). Чем больше содержание ингибитора, тем меньше риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.
При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений снижается до 4 – 6%. В то же время торможение “преждевременного” декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводопы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене “чистой” леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы (в пересчете на “чистую” леводопу. Например, если больной принимал в день 3 г “ чистой” леводопы, то количество леводопы в сутки в составе препаратов с ингибитором периферической ДДК должно быть в 5 раз меньше (3000 мг : 5 = 600 мг) и составит приблизительно 2,5 таблетки накома или синемета (625 мг леводопы), или 6 капсул мадопара-12 5 , или 3 капсулы мадопара-250 (600 мг леводопы).
Если препараты леводопы с ингибитором назначаются в виде начальной терапии, то лечение начинают с субпороговых доз (например, 1/4 таблетки синемета или накома 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы в течение 3 – 5 нед.
Поскольку ингибитор периферической ДДК не проходит через ГЭБ и не влияет на образование в мозге дофамина, норадреналина и адреналина, риск неврологических и психических побочных симптомов остается таким же, как и при приеме “чистой” леводопы. Поэтому суточная доза препарата с ингибитором ДДК в большинстве случаев не должна превышать 750 мг леводопы.
Применение витамина В6 в сочетании с “чистой” леводопой нецелесообразно, в то же время при лечении препаратами леводопы, содержащими ингибитор ДДК, назначение витамина В6 возможно.

Ознакомьтесь так же:  Синдром повышенного мышечного тонуса

Клинический патоморфоз паркинсонизма при длительном течении заболевания и лечении ДСС

При рациональном подборе оптимальной индивидуальной дозы выраженный фармакотерапевтический эффект ДСС без появления побочных реакций сохраняется обычно в течение 4 – 7 лет, после чего даже при приеме привычной оптимальной дозы отмечаются разнообразные побочные реакции и изменения типичной клинической картины паркинсонизма (клинический патоморфоз) с появлением ряда феноменов.
Феномен истощения эффекта однократной дозы обусловлен укорочением продолжительности действия лекарств. Эффект препаратов значительно уменьшается и даже исчезает через короткие промежутки времени после приема леводопы (например, спустя 2 – 3 ч), в результате чего возобновляются симптомы заболевания. Такие изменения двигательной активности обычно четко связаны с временем приема лекарств и определяются как простые моторные флюктуации. Феномен “включение – выключение” заключается в том, что эффект очередной однократной дозы леводопы спустя определенное время после приема лекарств (30 – 60 мин) наступает очень быстро – в течение 5 – 15 мин (“включение”) продолжается 1 – 1,5 ч и так же быстро исчезает (“выключение”). При быстром включении состояние может измениться от почти полной обездвиженности до почти полной раскованности. Значительные колебания двигательной активности в течение дня не обязательно происходят внезапно и не всегда четко связаны с приемом лекарств. Эффект однократной дозы становится недостаточным, отсроченным по времени, а иногда очередная доза может вообще не дать лечебного эффекта. Такие непредсказуемые колебания двигательной активности называют “сложными моторными флюктуациями”.
Феномен “застывания” проявляется состоянием внезапной пароксизмальной акинезии. Выделяют акинезию начала движения (стартовые затруднения движения), “акинезию поворота”, “акинезию порога”. Акинезия часто сопровождается топтанием на месте или постуральной нестабильностью.

Фармакологические подходы к коррекции проявлений моторных флюктуаций

Если проявления клинического патоморфоза наступают в определенное время после приема ДСС, то их уменьшения можно добиться изменением кратности приема, величины какой-либо однократной дозы утром, днем или вечером. Однако возможности такого подхода ограничены.
Более эффективной оказалась фармакологическая коррекция с помощью ДСС пролонгированного действия, ингибиторов МАО типа Б, агонистов дофаминовых рецепторов.

ДСС пролонгированного действия (ДССПД)

Технология изготовления ДССПД обеспечивает постепенное высвобождение, а следовательно, и всасывание леводопы и ингибитора ДДК из принятой внутрь таблетки (синемет CR, наком R) или капсулы (мадопар HBS; см. табл. 2) . При приеме этих препаратов более стабильный уровень концентрации препарата в крови и более равномерный синтез дофамина из лекарств в головном мозге позволяет уменьшить выраженность простых и сложных моторных флюктуаций, уменьшает частоту и степень лекарственных дискинезий, возникающих при приеме ДСС непролонгированного действия.
Биодоступность синемета CR и мадопара HBS меньше, чем биодоступность традиционных препаратов (синемета и мадопара). Поэтому в случае замены традиционных ДСС на препараты пролонгированного действия доза леводопы для получения прежнего противопаркинсонического эффекта может быть увеличена на 20 – 30%. При приеме ДССПД кратность приема в течение дня может быть уменьшена. Если эти препараты применяют в начале лечения больных паркинсонизмом (на начальной стадии), равномерный фармакотерапевтический эффект иногда удается получить при приеме препаратов 1 – 2 раза в сутки.

Ингибиторы МАО типа B

Ингибиторы МАО типа B (табл. 3) препятствуют метаболической деградации наличного дофамина, образовавшегося в процессе эндогенного синтеза из лекарственной леводопы. Благодаря этому поддерживается более высокий и стабильный уровень наличного дофамина, сглаживаются проявления феномена истощения дозы, включения – выключения и другие проявления моторных флюктуаций.
В большинстве случаев для достижения указанного эффекта, который, однако, никогда не бывает значительно выражен, достаточно принимать селегилин по 5 мг 2 – 3 раза в сутки. Некоторые авторы считают необходимой дозу 40 мг/сут.

КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин – в 3-0-метилдофамин. Эти продукты не участвуют в осуществлении функции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, не проходящим ГЭБ и поэтому метаболизирующим леводопу на “периферии”, является энтакапон, а ингибитором, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и “на периферии”, и в головном мозге, – толкапон (табл. 3) .
Добавление толкапона к ДСС повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%. Добавление ингибиторов КОМТ увеличивает фармакотерапевтическую эффективность и корригирует моторные флюктуации в 83% случаев чаще, чем добавление АДР (69% случаев).

Агонисты дофаминовых рецепторов

В отличие от всех упомянутых выше лекарств АДР (табл. 4) способны действовать непосредственно на постсинаптические дофаминовые рецепторы “в обход” дегенерированного дофаминергического нейрона.
В основе корригирующего влияния АДР на проявления клинического патоморфоза лежит сочетание стимулирующего действия на постсинаптические рецепторы и модулирующего действия на функцию пресинаптического дофаминергического нейрона (рис. 2) .
Пирибедил (агонист как Д 1 , так и Д 2 -рецепторов) оказался эффективнее бромокриптина (агонист Д 2-рецепторов) при назначении в виде монотерапии и при добавлении к ДСС.

Применение препаратов, корригирующих клинический патоморфоз, в качестве средств начальной терапии

В последние годы препараты, корригирующие патоморфоз, предлагают применять для начальной терапии паркинсонизма. Тактика подбора индивидуальной оптимальной дозы такая же, как и для других ППС. Опыт показывает, что по эффективности с традиционными ДСС могут сравниться только ДССПД. Препараты селегилина и АДР имеют гораздо более низкий потенциал антипаркинсонического эффекта. Одним из оснований для применения в качестве начальной фармакотерапии ингибиторов МАО типа Б является предположение о том, что дегенерации нигростриарных нейронов при паркинсонизме способствует усиление перекисного окисления липидов. В многоцентровом исследовании “Антиоксидантная терапия депренилом и токоферолом при паркинсонизме” (ДАТАТОР), в котором применялись селегилин (10 мг в день) и токоферол (2000 МЕ в день), показано замедление прогрессирования паркинсонизма. Однако гипотезу об эффективности антиоксидантов при лечении паркинсонизма нельзя считать доказанной.

Нейрохирургическое лечение паркинсонизма

Одним из методов лечения паркинсонизма являются нейрохирургические операции: стереотаксические методы (деструкция или стимуляция определенных структур базальных ядер) и внутримозговая трансплантация эмбриональной ткани и мезенцефалона человека в подкорковые структуры.
Показаниями к стереотаксическим деструктивным операциям (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, таламо-субталамотомия и др.) служат клинические формы паркинсонизма со значительным односторонним преобладанием тремора и ригидности (гемипаркинсонизм), не поддающиеся фармакотерапии, а также наличие побочных реакций при назначении ППС.
Стереотаксическая стимуляция – хроническая электростимуляция подкорковых структур через имплантированные электроды – проводится с целью торможения тремора и ригидности. Она может комбинироваться с вентролатеральной таламотомией.
Внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека остается до настоящего времени клинико-экспериментальной операцией, эффективность которой продолжает изучаться.
Имплантированные эмбриональные нейроны мезенцефалона либо сами продуцируют дофамин, либо способствуют увеличению синтеза нейротрансмиттера из леводопы, принимаемой больным. Внутримозговая трансплантация не приводит к полному исчезновению симптомов болезни, но значительно улучшает перспективы последующей фармакотерапии: у больных увеличивается продолжительность действия однократной дозы ДСС, уменьшается выраженность лекарственных дискинезий, в ряде случаев удается снизить суточную дозу ППС.

1. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17(5):427–42.
2. Koller WC. Classification of Parkinsonism. Handbook of Parkinsons disease (Ed. by W.C. Koller). Marsel Dekker. New York-Basel 1987;99–126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluctuation of disability in Parkinsons disease; clinical aspects. Movement disorders (Ed. C.D. Marsden, S. Fahn). London, Butterwoth 1982;96–119.
4. Mouradian MM. Control-release oral levodopa therapy for Parkinson`s disease. Parkinsons disease review 1991;1–7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinsons disease. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11–8.
6. Olanow CW. Protective therapy for Parkinson`s disease. The scientific basis for the treatment of Parkinson`s disease (Ed. by C.W. Olanow and A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992;225–56.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – одни из наиболее широко примен.