Степени активности гепатитов

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему: Хронический вирусный гепатит C

Автореферат диссертации по медицине на тему Хронический вирусный гепатит C

На правах рукописи

САТТАРОВА МАХБУБА ИСКАНДАРОВКА

ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

(НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТО-, МОРФОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ).

14 00 47 — гастроэнтерология

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Институте гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан

1. Научный руководитель: академик АН Республики Таджикистан, доктор медицинских наук, профессор Мироджов Гиесуддин Кутбудинович

— доктор медицинских наук, профессор Асадуллаев Самад Хидаятович

— доктор медицинских наук Авезов Сайфулло Абдуллоевич

Ведущая организация: Таджикский НИИ профилактической медицины Министерства здравоохранения Республики Таджикистан

// » (Л^-^ъ-^Л 2007 года/^ часов на заседании диссертационного совета К 047 006 01 при Институте гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан (734064, г Душанбе, ул Маяковского, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских нау! 1 Одинаев Р.И.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Вирусный гепатит С представляет собой актуальную проблему современной гепатологни Интенсивное изучение ВГС проводится с 1989 г , когда группой исследователей во главе с Houghton, был выделен геном возбудителя заболевания Занимая скромное место в этиологической структуре острых ВГ, он является ведущим в развитии хронических форм поражений печени (до 50-80%) По некоторым данным более 500 млн человек во всем мире являются хроническими носителями HCV-инфекции [Подымова С Д 1998, Мироджов Г К и др , 2000, 2001, Серов В В , Апросина З.Г 2002, Шерлок Ш , Дули Дж 2002, Мансуров X X и соавт 2004, Sainz В Jr, Chisari F V , 2006, Smyk-Pearson S , et al. 2006, Yee H S., etal 2006]

У большинства людей, перенесших острый гепатит С, иммунная система оказывается неспособной элиминировать вирус, что позволяет ему длительное время размножаться в гепатоцитах и ряде клеток органов и систем [Neau D , et al 2003, Rosen H R , 2003; Shirakura M , et al 2006] При этом у пациентов развивается выраженный гуморальный и клеточный иммунный ответ, к структурному и неструктурным белкам вируса [Kanda Т , et al 2006, Lanford R Е , et al 2006, Wagoner J , et al 2006]

Вместе с тем остаются неизученными значения этих белков вируса в патогенезе хронического гепатита С [Мироджов Г К, 2006, Николаева ЛИ и др, 2006, Muir A J., McHutchison J G, 2006, Nattermann J , et al 2006, Sainz В Jr, Chisari F V , 2006, Soderholm J , Sallberg M A , 2006]

Отличительной особенностью ВГС является многолетнее торпид-ное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем бурно финиширующее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы Такое течение инфекционного процесса вызывают практически все генотипы HCV Имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения

HCV инфекции, вызванной генотипом 1в [Буеверов АО, 1998, Майер К П , 1999, Блохина H П , 2000, Konishi M , et al 2006, Mazzaferro V , et al 2006, Quiroga J A , et al 2006] В литературе встречаются единичные исследования, посвященные значению вирусной нагрузки, генотипам вируса и иммунологического статуса в патогенезе хронического гепатита С

Идентификация генотипов HCV имеет важное клиническое значение, поскольку выявлена связь между генотипом вируса и тяжестью течения острого и хронического гепатита HCV [Mancini N , et al 2006] Установлено, что у 72%, инфицированных генотипами 1а и 1в, гепатит протекал тяжело и вызвал развитие цирроза и гепатоцел-люлярной карциномы [Feray С, 2006, Lagging M, et al 2006; Kobayashi M , et al 2006, Thomas F , et al 2007]

Более того, при инфицировании генотипом la и 1в наблюдается выраженная виремия и повышение активности трансаминаз, что требует применения более высоких доз и продолжительности лечения интерфероном [Wang i, et al 2006] В тоже время, при заражении генотипом 4, который преобладает в основном на Среднем Востоке, интерферонотерапия оказывает более эффективное действие [Мансуров X X и соавт ?004, Hagan H , et al 2006, Haqshenas G , et al 2006]

Хотя механизм повреждающего действия вируса на гепатоциты, особенно на начальных этапах заболевания, до конца не изучен, однако важная его роль отводится иммунным нарушениям, в частности, участию различных цитокинов, которые создают условия для репликации вируса Вместе с тем, до настоящего времени не проводились исследования, посвященные роли цитокинов в патогенезе хронического гепатита С

В этой связи несомненно важным и актуальным является дальнейшее изучение клинико-функциональных, вирусологических, иммунологических и морфологических особенностей течения хрониче-

ского ВГС, с учетом вирусной нагрузки, генотипов, и уровней некоторых цитокинов

Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-функциональных, вирусологических, иммунологических и морфологических особенностей поражения печени у больных хроническим вирусным гепатитом С, включая доноров крови

1) Изучить клинико-биохимические, вирусологические и иммунологические особенности поражения печени у доноров крови, с наличием суммарных анти-НСУ

2) Изучить клинико-биохимические, вирусологические и иммунологические особенности поражения печени у больных ХГС в зависимости от вирусной нагрузки и генотипа вируса

3) Выяснить значение структурного и неструктурных белков вируса С в диагностике его репликации и патогенезе хронического гепатита

4) Уточнить морфологические особенности поражения печени у больных ХГС

Установлено, что у доноров крови носителей суммарных анти-НСУ, наблюдаются различные изменения в ткани печени — от минимального до хронического активного гепатита, которые протекают клинически латентно, что зависит от степени участия иммунопатологических механизмов и окислительного стресса. Показана важная роль апоптоза в патогенезе хронического гепатита С в зависимости от степени вирусной нагрузки и генотипа вируса

Установлено, что у больных ХГС между уровнем Тх (СБ4+) и степенью вирусной нагрузки имеет место обратная корреляция — при снижении Тх наблюдается высокая виремия, а при их повышении наоборот, происходит снижение репликации вируса

Впервые показано значение структурного и неструктурных белков вируса гепатита С в патогенезе хронизации гепатита Показано,

что уровень антител к соге-антигену и неструктурному белку N85 коррелирует с активностью репликации вируса и генотипами 1 в и За, тяжестью жировой дистрофии, некроза и фиброза в ткани печени В процессе репликации вируса происходит снижение синтеза интер-лейкина — 2 и у-интерферона с одновременным повышением интер-лейкина-10 — ингибитора а-интерферона

Разработан алгоритм диагностики, прогноза и противовирусной терапии хронического гепатита С в зависимости от характера клинического течения, степени репликации вируса, различных его генотипов, особенностей участия иммунных механизмов На основании результатов исследования структурного и неструктурных белков вируса гепатита С предложен способ косвенной оценки степени репликации вируса, что имеет важное практического значение для назначения противовирусной терапии

По материалам диссертации разработаны и изданы методические рекомендации «Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика и лечение)» [2001]

Основные положения, выдвигаемые к защите:

1 У доноров крони, носителей суммарных анти-НСУ наблюдаются различные изменения в ткани печени от минимального до выраженной активности гепатита, которые протекают с некоторыми нарушениями иммунологических процессов и окислительного стресса

2 Хронический гепатит вируса С чаще всего протекает латентно, с различной степенью повышения активности ферментов процесса переаминированиям, окислительного стресса, иммунных нарушений, вирусной нагрузки и генотипа вируса

3 При хроническом гепатите вируса С повышенные уровни ан-ти-соге протеина и анти-Ы85 коррелируют с высокой вирусной нагрузкой (более 100 тыс копий/мл) и генотипами 1а и 1в

4 В патогенезе хронического гепатита вируса С важную роль играют интерлейкины и апоптоз при активном процессе с высокой ви-

русной нагрузкой наблюдается повышение ИЛ-2 и апоптоза лимфоцитов с одновременным снижением ИЛ-10 и g-интерферона

5 Хронический гепатит вируса С имеет характерные морфологические признаки — преобладание стеатоза, апоптоза, «песочных ядер», лимфоцитарной инфильтрации с формированием лимфоидных фолликулов в паренхиме печени и портальных трактах, а также фиброз различной степени выраженности

6 Нормальный уровень ферментов процесса переаминирования при высокой вирусной нагрузке у больных хроническим гепатитом С связан с отсутствием участия иммунных нарушений, а также преобладанием апоптоза в ткани печени — естественной гибели печеночных клеток без выброса ферментов в периферическую кровь

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях Юбилейной конференции, посвященной 75-летию академика X X Мансурова «Достижения в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Душанбе, 2000), 6-ой — 11-ой Российских Гастроэнтерологических Недель (Москва, 2000-2006), симпозиуме «Гепа-тология сегодня» (Москва, 2005), а также симпозиуме, посвященном 40-летию Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан и 80-летию акад. X X Мансурова (2005)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клинике Института гастроэнтерологии АН РТ, городской клинической больнице № 5, ГМЦ, на кафедре терапии Таджикского Института Последипломной подготовки Медицинских кадров

Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 115 странице машинописи и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, три главы результатов собственного исследования, обсуждение и выводы Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 12 рисунками Библиография содержит 246 источников, из них 167 иностранных авторов

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Материалом исследования служили данные клинико-функционального, вирусологического, иммунологического и морфологического обследования 685 пациентов хроническим гепати гом С вирусной этиологии, находившихся на лечении в клинике Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан (табл 1)

Распределение обследованных больных по диагнозам

Группы больных Количество

Хронический Iспятит НСУ 304 чел.

-минимальной активности 169 чел

-умеренной активности 86 чел

-высокой активности 49чел

Доноры крови 381 чел.

Всего было обследовано 685 пациентов — 304 хроническим HCV вирусным гепатитом, и 381 донор крови с наличием суммарных ан-ти-HCV в сыворотке крови

Все больные были распределены на 3 группы в зависимости от тяжести патологического процесса Первую группу составили больные хроническим гепатитом HCV-вирусной этиологии с минимальной активностью процесса (169 чел ), вторую — больные хроническим гепатитом с умеренно выраженной активностью (86 чел) Третью -хроническим гепатитом с выраженной активностью (49 чел ) Для оценки степени отклонения исследуемых показателей использовали кровь условно здоровых лиц (20 чел )

Доноры крови (381 чел , 201 мужчина и 180 женщин) также были распределены на 3 группы в зависимости от активности патологического процесса I группа — доноры с отсутствием активности АлАТ (189 чел ), II группа — больные с умеренно выраженной активностью

(113 чел) и III группа пациентов с высокой активностью АлАТ (79 чел)

При анализе больных по полу, возрасту, и длительности заболевания выяснилось, что женщин было 294, причем в возрасте до 20 лет (55 чел ), 21-30 лет (112 чел ), 31-40 лет (65 чел), 41-50 лет (34 чел) и старше 50 лет (28 чел )

Ознакомьтесь так же:  Простуда при лучевой терапии

Мужчин было 391, среди которых в возрасте до 20 лет (92 чел ), 21-30 лет (129 чел ), 31-40 лет (106 чел), 41-50 лет (44 чел ) и старше 50 лет (20 чел) Таким образом, наибольший процент заболевших приходится на самый молодой и трудоспособный возраст, как среди мужчин, так и среди женщин

Методы исследования больных.

1 Клинические всем больным в динамике заболевания наряду с общеклиническими методами проводились исследования крови, мочи, кала и сахара крови

2 Биохимические — в сыворотки крови больных, определяли содержание общего билирубина и его фракций, холестерина, общего белка, МДА, активность ферментов — АсАТ, АлАТ, ЩФ, 5 — НТ, ГГТП, каталазы

3 Вирусологические Наличие HbsAg, HbeAg, анти-HDV, анти -HCV определяли методом ИФА ДНК HBV и РНК HDV и HCV верифицировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в НИИ вирусологии и НИИ физико-химической медицины г Москвы и, частично, в лаборатории Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан

4 Ультразвуковое исследование проводили изучение эхострук-туры печени, селезенки, желчного пузыря, поджелудочной железы и почек

5 Рентгенологические проводили рентгенотелевизионное контрастное исследование верхнего отдела пищеварительного тракта

6 Гистологическое исследование пунктатов печени

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

На основании результатов исследования нами выделены три группы доноров с наличием анти-НСУ Первая группа 189 человек, которые практически не предъявляли каких-либо жалоб, активность тран-саминаз и показатели иммунного статуса были в пределах нормы Данные лица хотя считаются неактивными носителями вируса гепатита С, однако нуждаются в длительном диспансерном наблюдении

У второй группы доноров крови (113 человек) с наличием анти-НСУ было обнаружено умеренное повышение активности трансаминаз (до 3 раз) Эти доноры также считали себя практически здоровыми лицами Однако при тщательно собранном анамнезе многие из них жаловались на незначительную слабост ь и диспепсические явления У более половины пациентов (53%) обнаруживалась гепатомегалия

У этой группы пациентов наблюдались нарушения показателей окислительного стресса и иммунного статуса При исследовании содержания гидроперекисей и диеновых коньюгатов наблюдалось достоверное их повышение с одновременным снижением активности ка-талазы Эти данные свидетельствуют о том, что уже на ранних стадиях развития патологического процесса происходит изменения со стороны показателей окислительного стресса

Одновременно с изменением окислительного стресса у этой группы доноров отмечалось умеренное снижение индекса супрессии (Тс/Тх) и незначительная гипергамма-глобулинемия, преимущественно за счет (табл 2) Необходимо отметить тот факт, что между умеренным повышением активности трансаминаз, показателями окислительного стресса у доноров крови с наличием анти-НСУ наблюдается прямая коррелятивная связь

У 3-х доноров крови этой группы удалось получить биопсийный материал из ткани печени, где констатирована картина хронического минимального гепатита — мелко-среднекапельное ожирение гепато-цитов, единичные апоптотические тельца, пролиферация Купферов-ских клеток, умеренное расширение портальных трактов за счет

фиброза и лимфоцитарной инфильтрации с формированием лимфо-идных фолликулов Указанная группа пациентов нуждается ь проведении интерферонотерапии

Иммунологические показатели доноров-носителей суммарных анти-НСУ с умеренным повышением активности трансамина.)

Показа1ели Контрольная группа М±ш (п=20) Носители анти-НСУ с умеренной активностью трансаминаз М±т (п = 113 чел.)

Т-лимфоциты,% 51 0±3,0 47 0±3 0

Индекс Тс/Тх 2 9±0,5 1 5±1 6

В-пимфоциты, % 24 0±1 0 13 0±1,0

1ёА 221 0±17,0 256 6+21 0

152 0±14 0 176 0±19 0

1ёО 1252 0±6 1 1941 0±16 6

ЦИК 2 4±0 4 3 95-tO 2

У третьей группы доноров крови с наличием анти-НСУ (79 человек) констатировано повышение активности ферментов процесса переаминирования от 5 до 9 раз (табл 3)

Биохимические показатели сыворотки крови доноров — носителей анти-НСУ с высокой активностью трансамнназ

Показатели Контрольная группа (п=20) М±ш Доноры-носители анти-НСУ М±ш

Билирубин ммоль/л 10 52±34 22 1±0 18

АСАТ ммоль/л 130 5±5 И 483 6±2 14

А ЛАТ ммоль/л 165 5±7 52 1600 5±5 49

ЩФ ммоль/л 110 5±7 18 598 0J-3 07

Пациенты этой группы жаловались на выраженную общую слабость, утомляемость, желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых, незначительный зуд кожи, кровоточивость десен и боли в суставах Объективно выявлялись увеличение размеров печени, малые печеночные знаки и расчеСы на коже Эти клинические данные соответствовали картине хронического гепатита выраженной актив-

ности, которая била подтверждена результатами ультразвукового исследования и морфологического изучения пункгаюв печени

Анализ результатов исследования окислительного стресса, анти-оксидантной защиты и иммунологического статуса у этой группы пациентов показал их резкое нарушение Прежде всего отмечалось повышение показателей гидроперекисей более чем в 5 раз, малонового диальдегида и диеновых коньюгатов более чем в 1,5 раза Одновременно с этим наблюдалось прогрессирующее снижение активности катал азы

При хроническом гепатите выраженной активности у доноров крови с наличием анти-НСУ также имеет место значительное нарушение иммунологических показателей Несмотря на снижение всех популяций лимфоцитов и супрессорного индекса имеет место повышение уровня иммуноглобулинов, особенно и циркулирующих иммунных комплексов.

Восьми пациентам данной группы доноров проведена пункци-онная биопсия печени У 5 пациентов гистологические изменения соответствовали картине хронического гепатита умеренной активности — жировая дистрофия гепатоцитов была более выражена, чем при минимальном гепатите, выявлялись очаги ступенчатых некрозов инфильтрированных лимфоцитами, множество апоптотических тел, а портальные тракты были значительно расширены за счет инфильтрации лимфоцитами Пограничная пластинка была сохранена У 3-х больных установлена морфологическая картина хронического гепатита выраженной активности — наряду с тяжелым ожирением паренхимы обнаруживались обширные очаги некроза, напоминающие мостовидные, в портальных трактах имел место интенсивный фиброз и гистиолимфоцитарная инфильтрация, которая разрушала пограничную пластинку и проникала внутрь долек

Данная группа больных также нуждается в проведении интерфе-ронотерапии

Нами проводился анализ клинико-функциональных, иммунологических, вирусологических и морфологических данных 304 больных хроническим гепатитом С

Прежде всего установлено, что большинство больных самостоятельно обратились в клинику с жалобами на слабость, тупые боли в правом подреберье, тошноту, снижение аппетита, кожный зуд, арт-ралгию и миалгию. Следует отметить, что у большинства больных имело м^сто проявление хронического гепатита легкой активности, в 2 раза реже (86 больных) констатирована картина хронического гепатита умеренно выраженной активности и лишь у 49 больных наблюдались признаки хронического гепатита выраженной активности

Наиболее яркие клинико-лабораторные, иммунологические проявления хронического гепатита С наблюдались при выраженной активности процесса У этой группы больных обнарухсивались желтуха различной степени выраженности, кожный зуд, сосудистые звездочки, печеночные ладони Печень всегда была увеличена и имела плотноватую консистенцию У 12 больных наблюдалась умеренная спле-номегалия У 56 больных ХГ умеренно выраженной активности и у всех 49 больных выраженной активности имели место внепеченыч-ные проявления заболевания — боли в суставах и мышцах, увеличение щитовидной железы, кожные изменения в виде дерматомиозита

При хроническом гепатите выраженной активности развивались изменения со стороны показателей периферической крови — анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз и эозинофелия и увеличение СОЭ Гистологические изменения связывают с аутоиммунными процессами, которые часто присоединяются при хроническом гепатите С По мере прогрессирования процесса наряду с повышением активности трансаминаз наблюдалась гипербилирубинемия, высокий уровень щелочной фосфатазы и 5-нуклеотидазы, а также резкое нарушение процесса окислитепьного стресса Одновременно с этим отмечались выраженные нарушения иммунологических показателей — резкое снижение Тх и повышение количества цитотоксических лимфоцитов,

an о птоз периферических лимфоцитов, а также выраженная гинер-гаммаглобулинемия за счет igG.

Общбип ОбщХС АсЛТ AMT Щф 5-НТ

□ ХГСмиким аХГСумер ЮХГСвысо 100 тыс. копий/мл) и генотипы 1в, 1а и За. В тоже время высокая виремия и вышеуказанные генотипы могут встречаться также у больных с легкой, умеренной активностью процесса и даже при нормальном уровне трансамин аз. Все это свидетельствует о том, что активность процесса в большей степени связана с подключением иммунологических нарушений индуцируемых вирусом гепатита С.

Поражение печеночных клеток при вирусном гепатите С происходит двумя путями — прямым цитопатическим и непрямым иммуно-патическим Прямое цитопатическое действие вируса С осуществляется его структурным и неструктурнымии белками

Впервые нами уточнены значение структурного и неструктурных белков вируса гепатита С в патогенезе хронического гепатита Нами показано, что у больных с высокой виремией (РНК>100 тыс копий/мл) всегда в периферической крови обнаруживались антитела к core- протеину, т е наличие этих антител свидетельствуют о повышенной репликации вируса Если антитела к NS3 и NS4 в одинаковой степени обнаруживались при высокой и низкой виремии, то антитела к NS5 в 2раза чаще выявлялись при повышенной репликации вируса С(табл 4)

Наличие антн-core и ант тел к неструктурным белкам в сыворотке крови больных ХГС с различной степенью виремии

Степень виремии (п = 284 чел.) Всего больных IgM-к соге-протеину Антитела к NS3 Антитела к NS4 Антитела к NS5

Высокая виремия (>100 тыс копий/мл) 172 172 (100%) 137 (79,6%) 126 (73,2%) 143 (82,5%)

Одновременно с этим нами установлено, что антитела к неструктурному белку N85 чаще (87,5%) обнаруживались при генотипе 1в и 1в+3а (100%) Эти данные дают основание предположить, что по результатам определения этих антител можно косвенно судить о степени репликации вируса С и его генотипов, что имеет важное клиническое значение

В последние годы большое внимание исследователей привлекает проблема цитокинов и их роль в патогенезе хронических диффузных

поражений печени, в том числе хронического гепатита вируса С (Ф И Ершов и О И Кисилев, 2005)

Нами проводилось исследование ряда цитокинов -у-интерферона, ИЛ-2 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных хроническим гепатитом вируса С Одновременно проводилось сопоставление уровня цитокинов с количеством Тх в периферической крови

Установлено, что при хроническом гепатите С с нормальным уровнем и незначительным повышением трансаминаз наблюдается подавление Т-супрессоров и активация Т-хелперов, которые приводят к высокому синтезу у-интерферона и ИЛ-2, которые стимулируют образование эндогенного а-интерферона и тем самым подавляют процесс репликации вируса в гепатоцитах Одновременно с этим у данной группы больных происходит снижение синтеза ИЛ-10, который является ингибитором эндогенного аг-интерферона

У больных хроническим активным гепатитом вируса С не только резко уменьшается количество Т-супрессоров, но и подавляется уровень Т-хелперов В результате подобной иммунносупрессии значительно снижается синтез у-интерферона и ИЛ-2 и тем самым происходит выраженная репликация вируса Более того, последнему способствует значительное повышение уровня ИЛ-10, который подавляет образование эндогенного а-интерферона

Полученные нами данные позволяют по новому взглянуть на механизмы противовирусной защиты иммунной системы и патогенеза развития хронического гепатита вируса С

Ознакомьтесь так же:  Лечение гепатита в нижнем новгороде

На основании результатов наших исследований и данных современной литературы нами предлагается алгоритм диагностики, патогенеза и прогноза хронического гепатита (схема)

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ, ПАТОГЕНЕЗА, ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ И ПРОГНОЗА ХРОНИЧГСКОГО ГЕНА1И1А С

ЛНТИ-НСУ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

У лиц с наличием анти-НСУ в периферической крови могло развиться несколько ситуаций

1) Трансаминазы в норме, отсутствует вирусная нагрузка и нет РНК-вируса Подобные пациенты являются неактивными носителями вируса С и нуждаются в диспансерном наблюдении

2) Трансаминазы повышены до 3 раз, вирусная нагрузка менее 100 тыс копий/мл Этим больным необходимо исследование показателей окислительного стресса, уровня Т-хелперов, ИЛ-10, ИЛ-2, у-интерферона и апоптоза При выявлении каких-либо серьезных изменений со стороны показателей окислительного стресса и антиокси-дантной системы, а также содержания интерлейкинов необходимо проведение пункционной биопсии печени

В биоптатах печени обычно обнаруживается картина хронического минимального гепатита с повышенным количеством апоптотиче-ских тел Эти больные нуждаются в проведении интерферонотерапии до наступления вирусологического ответа и длительном диспансерном наблюдении в течение от 2 до 5 лет

3) Трансаминазы повышены более чем в 3 раза, вирусная нагрузка более 100 тыс копий/мл У этой группы больных всегда констатируются повышенные уровни показателей окислительного стресса и ИЛ-10 на фоне резкого подавления антиоксидантной защиты При этом, у этих пациентов происходит резкое снижение Т-хелперов и синтеза у-интерферона и ИЛ-2 Клинически наряду с печеночными обнаруживаются внепеченочные проявления При пункционной биопсии в пункта-тах констатируются признаки хронического активного гепатита По всем показателям эти больные нуждаются в интерферонотерапии с последующим длительным диспансерным наблюдением

Таким образом, результаты наших исследований показывают, что хотя при хроническом гепатите вируса С происходит генерализованное поражение практически всех органов и систем где участвуют вирусные и иммунные факторы патогенезе, которые приводят к дальнейшему развитию более тяжелых форм поражений печени — цирроза и гепато-

целлюлярной карциномы, однако течение этого заболевания длительное время остается малосимптомным В связи с этим ранняя диагностика и своевременное проведение противовирусной терапии хронического гепатита С продолжают оставаться важнейшими задачами современной гепатологии

1 У доноров крови — носителей анти-НСУ наблюдаются различные изменения в печени от минимальной до выраженной степени активности, которые протекают латентно, и сопровождаются некоторыми нарушениями иммунологических и биохимических показателей сыворотки крови

2 Хронический гепатит вируса С протекает с различной степени активности — минимальной, умеренной и выраженной, которая зависит от уровня вирусной нагрузки, генотипа вируса и участия иммунопатологических механизмов Клиническое течение данного гепатита чаще малосимптомное — одним из ведущих симптомов является общая слабость в сочетании с диспепсическими явлениями Печеночные проявления — желтуха, гепато- и спленомегалия, тромбоци-топения и кровоточивость десен наблюдается редко и коррелирует с высокой репликацией вируса, активностью АлАТ и выраженными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета

3 У пациентов с нормальным уровнем трансаминаз отмечалось существенное уменьшение количества Т — лимфоцитов с одновременным снижением индекса ТсЛх По мере нарастания активности процесса имеет место прогрессирующее снижение индекса иммуносупрессии -от 1 21 до 1 12 при норме 1 91 Количество CD20 при нормальном уровне АлАТ не меняется, а при повышении вирусной нагрузки происходит их незначительное увеличение Прогрессивно увеличиваются также количество №С клеток (СЭ16) и апоптоза (С095), подтверждает важную их роль в формировании деструктивных процессов в ткани печени

4 Между уровнем виремии вируса гепатита С, наличиями антител к соге-протеину, а также и гистологической активностью процесса имеется корреляционная связь, отсюда эти антитела могут служить маркерами активной репликации вируса С Антитела к N85 чаще всего обнаруживаются при генотипах 1в или Зв+За

5 В патогенезе хронического гепатита С важную роль играют интерлейкины — при прогрессирующем снижении концентрации Т-хелперов происходит уменьшение синтеза у-ИФ и ИЛ-2 При этом повышается репликация вируса Одновременно с этим происходит увеличение образования ИЛ-10 важного ингибитора эндогенного а-интерферона

6 Отличительной гистологической особенностью хронического гепатита вируса С являются жировая дистрофия гепатоцитов различной степени выраженности, ступенчатые некрозы, апоптоз, лимфо-идная инфильтрация с формированием фолликулов в портальных трактах и паренхиме, негнойный холангит, пролиферация и активация Купферовских клеток и липоцитов

Предложенный алгоритм диагностики, прогноза и противовирусной терапии хронического гепатита С позволяет не только выявить ранние клинические признаки болезни и характер течения процесса, но и уточнить степень репликации вируса, тяжесть поражения печени в зависимости от различных генотипов, а также особенности участия иммунных нарушений в прогрессировании процесса Все это позволит решить вопрос проведения ранней противовирусной терапии или взятие больных на диспансерный учет, что имеет важное практическое значение для ведения больных хроническим гепатитом С

Предложенный способ косвенной оценки репликации вируса по уровню структурного и неструктурных белков с учетом активности ферментов процесса переаминирования позволят проводить противовирусную терапию даже в условиях неспециализированного гепа-юлогического стационара

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Генотипы вируса гепатита С //Пробл ГАЭЛ, 2000, №1-2, С 1825 (Соавт Г К Мироджов, X X Мансуров, Ф М Тишкова, А Л Муратов)

2 Особенности поражения печени у доноров крови — носителей анти-НСУ //Пробл ГАЭЛ, 2001, №1-2 (21), С 42-51 (Соавт Г К Мироджов, Ф М Тишкова, Р И Одинаев, А М Муратов)

3 Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика и лечение) //Пробл ГАЭЛ, 2002, №1-2 (22), С 17-32) (Соавт X X Мансуров, Г К Мироджов, Ф.Х Мансурова)

4 Сочетанные формы вирусных поражений печени Материалы конференции, посвященный 75-летию академика X X Мансурова Душанбе, 2002, С. 68-69 (Соавт X К Рахимова)

5 Клинико-биохимические и вирусологические параллели при НСУ-вирусном поражении печени //Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической недели Москва, 2002, С 332 (Соавт X X Мансуров, Г.К Мироджов, Ф.Х Мансурова)

6 Опыт проведения интерферонтерапии у больных вирусными поражениями печени //Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической недели Москва, 2002 С 333 (Соавт X X Мансуров, Г К Мироджов, Ф X Мансурова)

7 Хронический гепатит вируса С (Некоторые аспекты серологической оценки активности инфицированного процесса) //Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической недели Москва 2002 С 335 (Соавт Г К Мироджов, Ф X Тишкова, Р И Одинаев)

8 Хронические гепатиты вирусной этиологии (клиника, диагностика и лечение) //Методические рекомендации Душанбе, 2002, 16 с (Соавт Мансуров X X , Мироджов Г К , Мансурова Ф X )

9 Некоторые аспекты патогенеза вторичного Т-клеточного иммунодефицита при хронических вирусных гепатитах //Пробл ГАЭЛ, 2006, №1-2, С 47-52 (Соавт Г К Мироджов, Ф X Мансурова)

10 Некоторые особенности течения НЬеА§-негативного хронического гепатита //Пробл ГАЭЛ, 2006, №1-2, С 65-68 (Соавт Г К Мироджов, Р И Одинаев)

11 Структурный и неструктурные белки вируса С в патогенезе хронического гепатита //Пробл ГАЭЛ, 2006, №3-4, С 42-45 (Соавт X X Мансуров, Г К Мироджов, Р И Одинаев, М С Юнусов)

ХДПП — хроническое диффузное поражение печени

ЦП — цирроз печени

ВГС, ХГ С, НСУ — вирусный гепатит С

Анти-НСУ — антитела к вирусу гепатита С

ИГА — индекс гистологической активности

МДА — малоновый диальдегид

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ЩФ — щелочная фосфатаза

Разрешено в печать 12 04 2007 г Компьютерная верстка НТЦ ТГМУк13 04 2007 г Гарнитура Times New Roman, Кириллица Формат 60×84 1/16 Объем 1,1 уел пл Тираж 100 экз

4.2. Хронический гепатит С (ХГС)

Структура и механизм повреждающего действия HCV описаны в главе 3.

Эпидемиология. Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0.5% до 2% во всем мире. Существуют области с ее высоким распространением: более 6% в Заире и Саудовской Аравии, выше 16% в изолированных поселениях Японии. В России заболеваемость гепатитом С впервые официально регистрировалась в 1994 г. и составила 3.2 на 100 тыс. населения. В 1999 г. эта цифра выросла до 19.3 на 100 тыс. населения.

В настоящее время чаще всего инфицируются HCV молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38% — 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV определенно выяснить не удается.

Пути передачи HCV. Основной путь передачи HCV – парентеральный: трансфузии, трансплантация органов от инфицированных доноров, внутривенная наркомания. Возможно инфицирование половым путем, от матери к ребенку и при бытовых контактах (см. ниже).

В прошлом HCV был основной причиной развития посттрансфузионного гепатита (минимум – 85% случаев). В пользу этой точки зрения свидетельствует тот факт, что 37% — 58% больных с ХГС старше 50 лет имеют в анамнезе переливания крови до 1990 года. В настоящее время гемотрансфузии ответственны менее, чем за 4% острых случаев гепатита С.

В течение последних 10 лет ведущим фактором риска инфицирования HCV стала внутривенная наркомания. Заражение происходит очень быстро после начала применения наркотиков: 50% — 80% наркоманов становятся anti-HCV позитивными в течение 12 месяцев от первой инъекции. Кроме того, выявлена ассоциация HCV-инфекции с интраназальным введением кокаина (например, совместное использование одной трубочки для вдыхания порошка). Риск инфицирования HCV существует при выполнении татуировок, пирсинга, маникюра и прочих подобных манипуляций.

Работники здравоохранения представляют собой группу риска инфицирования HCV . По данным американских авторов риск заражения HCV у стоматологов составляет 1.75% по сравнению с 0.14% у их пациентов. Для хирургов-стоматологов эта цифра возрастает до 9.3%.

Нозокомиальное распространение инфекции происходит при несоблюдении мер безопасности, неправильной дезинфекции и обработке медицинского оборудования.

Риск инфицирования HCV половым путем намного ниже в сравнении с HBV, ВИЧ и другими передающимися половым путем инфекциями. Моногамные пары могут не использовать методов барьерной контрацепции. Половой путь инфицирования HCV более актуален для лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь и гомосексуалистов, его частота по данным авторов составляет 0.8% — 22%.

Перинатальное инфицирование также не имеет ведущего значения. В среднем, только 5% детей от anti-HCV позитивных матерей имеют маркеры HCV-инфекции.

Спорадические случаи (путь инфицирования выявить не удается) острого гепатита С составляют 30 – 40%.

Течение HCV-инфекции. В нескольких проспективных исследованиях показано, что у 60% — 70% от всех инфицированных HCV лиц развивается хронический гепатит с повышением сывороточных трансаминаз и виремией. Однако, реальная цифра выше, т.к. нормализация АЛТ после острой инфекции не всегда сопряжена с ее разрешением: персистенция HCV RNA наблюдается приблизительно у половины больных. Если она сохраняется более 3 или 6 месяцев, то ее спонтанное разрешение представляется мало вероятным.

Ознакомьтесь так же:  Как пропотеть при простуде в домашних условиях

Клиническая картина. У большинства пациентов с ХГС на фоне высоких сывороточных трансаминаз заболевание протекает бессимптомно. Только 6% больных ощущают слабость. Достаточно частый симптом — тупая непостоянная или связанная с положением тела боль в верхнем правом квадранте живота. Реже встречаются тошнота, потеря аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Клинические признаки поражения печени или внепеченочные знаки отсутствуют. Физикальный осмотр пациента помогает в диагнозе только на стадии ЦП.

Уровень АЛТ обычно изменяется незначительно и только у четверти больных превышает верхний лимит нормы в 2 раза. Однако колебания этого показателя могут быть очень широкими, но периоды его повышения не сопровождаются клиренсом HCV. В целом, сывороточные трансаминазы у пациентов с ХГС имеют ограниченное клиническое значение за исключением периода противовирусного лечения. Несмотря на то, что общепринято традиционное мнение о корреляции между уровнем печеночных ферментов с тяжестью гистологических изменений в ткани печени, АЛТ не является основным ориентиром для оценки воспалительной активности у конкретного больного. Только при ее десятикратном и более повышении можно достоверно предполагать существование мостовидных некрозов. Подобно этому, уровень вирусной нагрузки HCV также плохо коррелирует с гистологическими изменениями.

Проспективные и ретроспективные исследования показали, что пациенты с ХГС представляют собой группу риска развития ЦП и ГЦК. Достаточно часто прогрессирование заболевания протекает бессимптомно, и пациент обращается к врачу уже на конечной стадии патологического процесса. Однако, относительно течения ХГС мнения ученых расходятся. Одни считают, что это заболевание неизбежно прогрессирует в свою конечную стадию и потенциально летально, другие не разделяют эту точку зрения. По данным проведенных исследований частота ЦП в результате ХГС колеблется от 2.4% до 24%. В среднем, процесс формирования ЦП занимает около 20 лет, иногда удлиняясь до 50. Скорость развития цирроза в основном зависит от воспалительной активности и фиброза (гистологические признаки), и в меньшей степени от других факторов (табл. 4.8).

Таблица 4.8. Вероятность развития цирроза печени в зависимости от степени гистологических изменений.

ГЦК является достоверным осложнением HCV-инфекции, хотя очень редко встречается в отсутствие цирроза печени. В США и большинстве стран Европы для больных с ЦП ежегодный риск развития ГЦК составляет 1.4% . В Италии и Японии он выше и колеблется от 2.6% до 6.9%. Средняя продолжительность развития ГЦК для больных с HCV-инфекцией составляет 28 – 29 лет.

Другие факторы, способствующие прогрессированию HCV-инфекции.

Алкоголь. Ассоциация между алкогольным повреждением печени и HCV-инфекцией впервые была отмечена в эпидемиологических исследованиях по изучению выживаемости носителей anti-HCV. В настоящее время четко определено, что регулярный прием алкоголя увеличивает повреждение печени у лиц с HCV-инфекцией. Механизм этого процесса остается не вполне ясным: усиливает алкоголь репликацию HCV, или является дополнительным фактором повреждения печени. Однако, прием алкоголя лицами, инфицированными HCV, запрещается.

Роль таких факторов окружающей среды, как токсины, курение и т.д. четко не доказана в прогрессировании HCV.

Возраст может играть роль в прогрессировании заболевания, если инфицирование произошло до 50-55 лет.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что фенотип HLA DRB1 может отвечать за восприимчивость к инфекции, а другие фенотипы играют роль в регуляции репликации HCV.

Такие факторы, как этническая принадлежность требуют дальнейших исследований, так как прогрессирование заболевания и развитие ГЦК чаще всего встречается в Японии и Италии.

Есть предположения, что женщины реже болеют тяжелыми формами HCV-инфекции, но этот факт требует дальнейших исследований.

Роль генотипа вируса в прогрессии заболевания обсуждается.

Морфологические признаки ХГС. Для этой формы довольно характерны участки крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов (рис. 4.9), плотное расположение, агрегация лимфоидных клеток в портальных трактах с образованием в части случаев лимфоидных узелков ( с или без центров размножения) (рис. 4.10), негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков. Клеточная инфильтрация перипортальной зоны наблюдается часто (рис. 4.11), но ступенчатые некрозы выражены обычно довольно слабо. Мостовидные некрозы наблюдаются нечасто. Несмотря на относительно слабую выраженность некротических и воспалительных изменений, отмечается тенденция к прогрессированию фиброза, нередко приводящая к циррозу (рис. 4.12, 4.13). Этому, возможно, способствуют быстро протекающие очаговые некротически-воспалительные изменения в дольках. Для идентификации антигенов вируса гепатита С используют полимеразную цепную реакцию.

Рис. 4.9. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Расширение, деформация, фибриоз портального тракта, выраженная лимфоидная инфильтрация с распространением инфильтрата на периферию дольки. Рядом — небольшой участок крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов

Рис. 4.10. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные септы окружают формирующуюся ложную дольку. В одной из септ виден лимфоидный узелок

Рис. 4.11. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска г/э, х200). Портальный тракт со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией, без фиброзных изменений. Минимальная активность гепатита

Рис. 4.12. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени,). Фиброзная порто-портальная септа. В портальном тракте — выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация с аггрегацией лимфоидных элементов

Рис. 4.13. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные изменения и выраженная клеточная инфильтрация портального тракта и периферии дольки с развитием ступенчатого некроза. Ложная долька слева. Гидропическая дистрофия гепатоцитов.

Внепеченочные проявления HCV. Внепеченочные проявления HCV-инфекции перечислены в табл. 4.9, истинный патогенез их развития не известен. Предполагается, что большинство из них иммуноопосредованы и проявляют себя через следующие события: индукция моноклональных или поликлональных лимфоцитов, отложение в тканях иммунных комплексов, образование аутоантител или активация специфических лимфоцитов, эффекты вирусиндуцированых цитокинов или высвобождение медиаторов воспаления и.д.

Таблица 4.9. Внепеченочные проявления HCV-инфекции.

  • Аутоантитела
  • Криоглобулинемия
  • Лейкоцитокластический васкулит
  • Мембранопролиферативный гломерулонефрит
  • В-клеточная лимфома
  • Плазмацитома
  • MALT
  • Тиреоидит
  • Синдром Съегрена
  • Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
  • Плоский лишай
  • Поздняя кожная порфирия

У пациентов с ХГС часто обнаруживают различные аутоантитела. Антиядерный фактор (ANF), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к щитовидной железе встречаются в 40-65% случаев. Однако, их присутствие не влияет ни на клинические проявления, ни на течение заболевания и ответ на противовирусную терапию. Антитела к печеночно-почечным микросомам-1(anti-LKM-1) заслуживают особого внимания, т.к. считаются маркером аутоиммунного гепатита 2 типа. Однако, при исследовании европейских пациентов с anti-LKM-1 в 48% — 88% случаев у них были обнаружены anti-HCV. Более того, выявлено несколько очень важных различий между пациентами позитивными к anti-LKM-1 и anti-HCV и позитивными только к anti-LKM-1 (аутоиммунный гепатит тип 2). У пациентов с аутоиммунным гепатитом 2 типа anti-LKM-1 реагируют с сегментом 33АА цитохрома Р450 IID6, в то время как у anti-HCV-позитивных пациентов anti-LKM-1 связываются с клеточным протеином GOR 47-1.Iia. Это предполагает молекулярную мимкрию между Р450 IID6 и HCV, хотя гомологичных эпитопов не обнаружено. В заключение необходимо отметить, что иногда у пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа и высоким уровнем гаммаглобулинов встречается ложно позитивный тест на анти-HCV.

Смешанная криоглобулинемия относится к лимфопролиферативным расстройствам. В ее основе лежит отложение иммунных комплексов в сосудах мелкого и среднего калибра. Наиболее часто она проявляется триадой симптомов: пальпируемой пурпурой, артралгиями и слабостью. Однако, в патологической процесс могут быть вовлечены различные органы и нервная система. В последние годы отмечена четкая связь смешанной криоглобулинемии с HCV-инфекцией. Anti-HCV и HCV RNA выявляют в 42-54% и 84% соответственно у больных со смешанной криоглобулинемией II типа. Криоглобулины обнаруживают у 19 – 54% больных с гепатитом С, особенно, на стадии цирроза. Однако, клиническая симптоматика имеется только в 25% случаев. Более часто криоглобулины встречаются у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, генотип не имеет клинического значения. Лечение ИФ приводит к уменьшению или исчезновению криоглобулинов, кожных и других симптомов. Клиническое улучшение не всегда сочетается с вирусологическим ответом и наоборот. Однако, положительный вирусологический ответ и нормализация АЛТ сочетаются с исчезновением криоглобулинов, и, в свою очередь рецидив виремии часто сочетается с рецидивом криоглобулинемии.

Мембранозный гломерулонефрит. HCV четко ассоциируется с развитием мембранопролиферативного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Anti-HCV и HCV RNA у таких пациентов обнаруживаются в циркулирующих иммунных комплексах; их депозиты, криоглобулиноподобные структуры и сердцевинный протеин HCV локализуются в гломерулах. ИФ-терапия часто приводит к уменьшению протеинурии, однако, рецидив виремии сочетается с обострением гломерулонефрита. Есть предположения о том, что в таких ситуациях высокие дозы ИФ более эффективны.

Лимфома. Получены данные о широком распространении HCV у больных с В-клеточной не-Ходжкинской лимфомой (20 – 40%). Также описана ассоциация HCV с MALT-лимфомами. Есть результаты об эффективности лечения ИФ HCV-ассоциированных лимфом, однако, этот опыт ограничен.

Аутоиммунные расстройства встречаются в среднем у 23% больных с HCV, ассоциации с генотипом вируса не отмечается.

Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны щитовидной железы. Антитела к щитовидной железе встречаются в 5.2-12.5% случаев. Среди расстройств функции преобладает гипотироидизм (3.1 – 5.5%), преимущественно — у пожилых женщин и пациентов с высоким титром антител к пероксидазе. Лечение ИФ, в свою очередь, может индуцировать заболевание щитовидной железы и выработку к ней антител. Однако, прекращение лечения останавливает этот процесс.

Синдром Съегрена (сухой синдром) связан с прогрессирующей деструкцией экзокринных желез (слюнных и слезных) в связи с их хронической лимфоцитарной инфильтрацией активированными Т- и иногда – В-клетками. HCV-инфекция не связана с первичным синдромом Съегрена, однако, в одном из исследований у 57% больных с ХГС был обнаружен лимфоцитарный сиалоденит, подобный таковому при синдроме Съегрена.

Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. У 10-19% больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой обнаруживаются anti-HCV. Причинно-следственные связи этих состояний находятся в процессе исследований.

Плоский лишай (Lichen planus). Anti-HCV присутствуют у 10-38% с этой патологией. Механизм ассоциации HCV с Lichen planus не ясен. В процессе ИФ-терапии часто наблюдается обострение Lichen planus.

Поздняя кожная порфирия. Причиной поздней кожной порфирии является снижение активности уропорфириноген декарбоксилазы. Прием алкоголя, эстрогенов и перегрузка железом приводят к клиническим проявлениям этого патологического состояния. Поздняя кожная порфирия ассоциируется с алкогольной болезнью печени и гемосидерозом. Сообщается о выявлении anti-HCV у 62-91% больных с поздней кожной порфирией, что заставляет рассматривать anti-HCV как важнейший фактор развития этого заболевания, хотя конкретная роль HCV в его патогенезе в настоящее время не ясна.