У новорожденных глаукома

Оглавление:

Врожденная глаукома

Врожденная глаукома – заболевание, при котором внутриглазное давление повышается из-за наследственных или врожденных нарушений в структурах глаза, через которые в норме оттекает внутриглазная жидкость.

В норме внутриглазная жидкость обеспечивает обменные процессы и поддерживает нужное давление внутри глаза. Образуется она при фильтрации крови из капилляров цилиарного тела, части сосудистой оболочки глаза, участвующей также в изменении формы хрусталика, и оттекает большей частью через сложную систему каналов, расположенных в углу передней камеры. Таким путем поддерживается постоянство и регуляция внутриглазного давления.

Угол передней камеры ограничен радужной оболочкой, цилиарным телом и роговицей. Система каналов представлена, так называемой трабекулярной сетью, системой тончайших мембран разного размера, фильтрующих внутриглазную жидкость, которая затем попадает в шлемов канал – узкий канал, расположенный внутри склеры, близко к роговице. Из шлемова канала внутриглазная жидкость попадает обратно в кровоток.

Врожденная глаукома чаще всего возникает на двух глазах. Первые признаки заболевания появляются уже в первые 6-12 месяцев жизни. При этом, к сожалению, если заболевание не обнаружено вовремя и не проводилось своевременное лечение, до 50% детей слепнут к 5-7 годам.

Врожденная глаукома может быть первичной и вторичной.

Первичная врожденная глаукома.

Часто имеет наследственный характер. Признаки заболевания можно обнаружить у родственников больного ребенка. Возникновение врожденной первичной глаукомы связано с тем, что из-за различных проблем в течение беременности (различные инфекционные заболевания, авитаминозы, механические травмы, алкоголизм, наркомания и другие), часть тканей, которые должны рассасываться во внутриутробном периоде, остается в углу передней камеры ребенка. Реже встречаются такие врожденные аномалии, как заращение или полное отсутствие шлемова канала, разрастание кровеносных сосудов в углу передней камеры.

Вторичная врожденная глаукома.

Эта форма связана уже с какими-то перенесенными во внутриутробном периоде заболеваниями или травмами непосредственно глаза: воспаление роговицы, то есть кератит, с язвой роговицы, воспаление радужной оболочки и цилиарного тела или иридоциклит, травма глаза, как часть родовой травмы – при этих состояниях отток внутриглазной жидкости ухудшается из-за повреждения нормальной структуры угла передней камеры.

За счет перечисленных изменений нарушается отток внутриглазной жидкости из глаза, в то время, как производство жидкости остается прежним, в результате чего внутриглазное давление повышается, нарушается кровоснабжение внутри глазного яблока, начинают снижаться функции глаза (острота зрения, периферическое поле зрения), возникает боль.

Заболевание течет, как правило, незаметно.

В первые 2-3 месяца родителей могут насторожить беспокойное поведение ребенка, плохой сон и аппетит, такие дети избегают яркого света, возможно небольшое слезотечение.

Сложности заключаются в том, что развитие глаза и мозга ребенка идет постепенно с рождения, так что лишь со 2 месяца ребенок имеет зрение самого незначительного качества, видя только силуэты предметов и людей.

Так что снижение зрительных функций, которые и страдают при глаукоме: остроты зрения и периферического поля зрения, определить в этот период невозможно.

Выраженность симптомов зависит от величины внутриглазного давления. При значительном повышении глазного давления глазное яблоко увеличивается в размере, растягивается, роговица становится мутной, отечной, а склера наоборот, становится из-за растяжения тонкой и приобретает синий оттенок.

Диагностика.

При малейшем подозрении на врожденную глаукому следует незамедлительно обратиться к врачу-офтальмологу. Врач:

  • проверит зрительные функции глаза, хотя бы ориентировочно.
  • оценит уровень внутриглазного давления – у детей раннего возраста оно проверяется при легком давлении пальцев, то есть пальпаторно. С помощью приборов измеряется в состоянии сна.
  • проведет исследование глаза под микроскопом, для того, чтобы установить правильный диагноз и, при необходимости, назначить лечение.

Лечение врожденной глаукомы.

Лечение врожденной глаукомы только хирургическое. Операция, при выставлении такого диагноза, проводится незамедлительно, чтобы избежать снижения зрительных функций.

У детей все операции при глаукоме проводятся под общим наркозом. Задача при операции состоит в том, чтобы удалить препятствия на пути оттока внутриглазной жидкости, либо создать новый путь оттока в обход нарушенному.

После операции дети должны находиться под обязательным наблюдением врача-офтальмолога, в среднем, раз в 3 месяца, поскольку такие дети пожизненно остаются в группе риска по повышению внутриглазного давления.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему: Клинико-иммунопатогенетические особенности врожденной глаукомы у детей

Оглавление диссертации Мазанова, Екатерина Викторовна :: 2004 :: Москва

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике и диагностике врожденной глаукомы.

1.1.1 Этиология и патогенез.

1.1.2 Клинические проявления и диагностика.

1.2 Хирургическое лечение врожденной глаукомы и причины неэффективности антиглаукоматозных операций.

1.3 Основные нарушения иммунитета и принципы иммунокоррекции при первичной глаукоме.

Глава 2.Материалы и методы.

Глава З.Клинические особенности врожденной глаукомы, ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения.

3.1 Клинические особенности различных форм и стадий врожденной глаукомы.

3.2 Результаты хирургического лечения в зависимости от клинических проявлений различных форм, стадий врожденной глаукомы.

3.3 Осложнения раннего и позднего послеоперационных периодов.

Глава 4. Клинические признаки иммунологической недостаточности у детей с врожденной глаукомой.

Глава 5.Состояние системного и локального гуморального иммунитета у детей с различными формами и стадиями врожденной глаукомы, с разной эффективностью антиглаукоматозных операций.

5.1 Особенности системного гуморального иммунитета и взаимосвязь их с клиническими характеристиками врожденной глаукомы.

5.2 Нарушения локального иммунитета при разном течении и исходах врожденной глаукомы.

5.3 Клиническая значимость нарушений гуморального системного и местного иммунитета в исходе послеоперационного периода.

Глава 6. Аутоиммунные нарушения и их взаимосвязи с клинической симптоматикой при врожденной глаукоме.

6.1 Изучение антител к ДНК при различных формах, стадиях и течении врожденной глаукомы.

6.2 Изучение антител к ОБМ и их взаимосвязь с клиническими параметрами врожденной глаукомы.

6.3 Изучение антител к коллагену при различных формах, стадиях и течении врожденной глаукомы.

6.4 Клинико-иммунологическая характеристика детей с аутоиммунными реакциями.

Глава 7. Клинико-иммуногенетические особенности врожденной глаукомы.

Глава 8. Клинико-иммунологические обоснования прогноза результатов хирургического лечения и принципов иммунокоррекции у детей с врожденной глаукомой.

Введение диссертации по теме «Глазные болезни», Мазанова, Екатерина Викторовна, автореферат

Врожденные заболевания глаз в настоящее время являются главной причиной слепоты и слабовидения у детей. Врожденная глаукома встречается относительно редко — 1 случай на 10-20 тысяч новорожденных. По данным отдельных авторов (Э.Г.Сидоров, М.Г.Мирзаянц, 1991 ;A.Foster,С.Gilbert 1992; M.J.Elder, 1993; P.T.Khaw, 1996), среди причин слепоты удельный вес врожденной глаукомы составляет от 1% до 10%. В нашей стране, по результатам обследования учащихся специализированных школ-интернатов для слепых и слабовидящих детей, врожденная глаукома среди причин слепоты составляет 4.4%, слабовидения — 2.2% (А.В.Хватова, 1996г.) Таким образом, несмотря на редкость этой патологии, в структуре слепоты врожденная глаукома занимает значительное место.

В связи с этим изучение клиники, патогенеза, этиологии, а также разработка методов лечения этого заболевания является актуальной и важной проблемой офтальмологии. Патогенез врожденной глаукомы сложен и неоднозначен. Большинство авторов склоняются к мнению о многофакторной природе врожденной глаукомы. Большая роль отводится наследственности. Идентификация и характеристика соответствующих генов, обеспечивает новый взгляд на патогенез глаукомы. На протяжении многих лет разрабатывались различные классификации врожденной глаукомы (И.С.Черкасов, 1968; Т.И. Брошевский, Б.А.Токарева, 1977; А.В.Хватова, Э.С.Аветисов, Е.И.Ковалевский, 1987; Э.Г.Сидоров, 1991; А.Н.Нестеров, 1997; M.Kwitko,1973; H.Hoskins,1984; R.Shaffer, 1992). Наибольшее распространение в нашей стране получила классификация, предложенная Э.С. Аветисовым, Е.И. Ковалевским, А.В.Хватовой в 1987году, обобщающая предыдущие классификации и наиболее полно отражающая характеристику и тяжесть процесса и учитывающая происхождение, форму, стадию, изменение структур угла передней камеры (УПК), степень компенсации внутриглазного давления (ВГД), динамику процесса.

Разработана система патогенетически ориентированных операций с учетом стадий заболевания и данных гониоскопии (А.В.Хватова, В.И.Лакомкин, 1979).Изучена эффективность различных методик хирургии врожденной глаукомы: гониотомии с гониопунктурой, трабекулотомии, трабекулэктомии и других современных операций. В настоящее время наиболее предпочтительной является операция трабекулэктомии, предложенная в 1968 году Cairns и в дальнейшем модифицированная рядом авторов. Большинство авторов отмечают уменьшение гипотензивного эффекта в отдаленные сроки после операции в среднем на 10-20% (Э.Г.Сидоров, 1991; А.В.Хватова, С.О.Буткевич, 1994; M.J.Elder, 1993; M.E.Turach,1995;T.Fulcher, JChan, 1996).

Причиной нестабильности результатов антиглаукоматозных операций при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) считают избыточное рубцевание в зоне вмешательства (Б.Н.Алексеев, В.Ф.Шмырева,

A. Л.Полуторнов, 1992; А.П.Нестеров, 1996; В.П.Еричев,1998; Е.А.Егоров, 2001; A.Maumenee, 1964; P.T.Khaw, I. Grierson, N.S.C. Rice,1991; H.Mietz,

B.Raschka, G.K.Kriegelstein, 1999).

За последние годы появилось немало работ по изучению иммунологической концепции этиопатогенеза первичной глаукомы у взрослых. Установлено участие иммунных и инволюционных процессов в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы и развитии послеоперационных осложнений. Исследования авторов свидетельствуют о выявлении у больных глаукомой выраженных изменений клеточного иммунитета: понижение уровня Т-лимфоцитов, естественных и антигензависимых Т-супрессоров и увеличение содержания Т-супрессоров. Выявленный у больных ПОУГ иммунодефицит авторы считают фактором риска тяжелого течения заболевания, развития послеоперационных осложнений. Установлены нарушения в гуморальном звене иммунитета у больных ПОУГ в виде увеличения уровней иммуноглобулинов (Ig). (С.Е.Стукалов, В.Н.Бакурская, В.А Клубникин, 1977; Л.С.Путинцева, Т.Ф.Доронина, 1975, И.А.Захарова, 1979; Н.В.Косых, Т.Ф.Соколова, 1982; Т.А.Добрица,1986; С.Е.Стукалов, И.А.Захарова 1991, E.Tengroth,1984). Доказано, что при ПОУГ развиваются локальные антителозависимые реакции к коллагену II и IV типов уже в начальных стадиях заболевания (Л.М.Балашова, 1996,2001). О.Г.Гусаревич и О.Н.Кулешова (2001) выявили у большинства обследованных больных с ПОУГи юношеской глаукомой в сочетании с миопией высокие уровни антител к нДНК и дДНК, что сопровождалось высокими уровнями циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Иммунологическими критериями прогноза неблагоприятного послеоперационного течения и развития пролиферативных процессов отдельные авторы выделяют: отсутствие антител класса TgG к коллагену I и III типа до операции (Дж.Н.Ловпаче,2000), а другие (Л.М.Балашова, Н.С.Зайцева, Л.Е.Теплинская, 2000) — повышение антител к коллагену П и IV типов в слезной жидкости.

Согласно представленной О.И.Лебедевым (1993) концепции избыточного рубцевания после антиглаукоматозных операций, основными моментами пролиферации являются активация коллагеногенеза, участие факторов общего и местного иммунитета.

Анализ отечественной и зарубежной литературы показывает, что, в отличие от ПОУГ, иммунопатогенез врожденной глаукомы остается не изученным. Не изучался иммунный статус детей с врожденной глаукомой. Не исследовалось влияние состояние здоровья и иммунитета матери на потенциальную вероятность возникновения врожденной глаукомы у ребенка. Не изучалась клиническая и патогенетическая значимость конкретного эритроцитарного фенотипа системы АВО в отличии от установленной роли генетических и наследственных факторов. Высокая частота инвалидизации при врожденной глаукоме делает проблему поисков эффективных методов повышения стойкости результатов хирургического лечения этих детей социально важной.

Изучение клинико-иммунопатогенетических особенностей врожденной глаукомы, разработка критериев прогноза эффективности антиглаукоматозных операций, течения заболевания и обоснование принципов иммунокоррекции на основании анализа показателей гуморального системного и локального иммунитета.

1. Дать сравнительную клинико-функциональную оценку различных форм и стадий врожденной глаукомы у детей.

Ознакомьтесь так же:  Осложнения после операции катаракта глаз

2. Изучить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения детей с различными формами и стадиями врожденной глаукомы по материалам отдела патологии глаз у детей.

3. Изучить состояние системного и локального гуморального иммунитета при различных формах и стадиях врожденной глаукомы.

4. Изучить состояние системного и локального гуморального иммунитета, аутоиммунные расстройства у детей с различным эффектом антиглаукоматозных операций.

5. Изучить клинико-иммуногенетические особенности врожденной глаукомы у детей.

6. Разработать клинико-иммунологические критерии прогноза течения врожденной глаукомы и обосновать принципы иммунокорригирующей терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые дана клинико-функциональная характеристика различных форм врожденной глаукомы в зависимости от стадии и возраста, что позволило прогнозировать исходы антиглаукоматозных операций и течение заболевания.

Впервые проведено изучение иммунного статуса детей с различными формами, стадиями, результатами хирургического лечения врожденной глаукомы и выявлены нарушения системного и местного гуморального иммунитета у большинства детей, представленные преимущественно иммунодефицитом IgA и аутоиммунными реакциями в виде наличия антител к ДНК, общему белку миелина (ОБМ), коллагену (К).

Впервые установленные взаимосвязи между нарушениями иммунитета и клиническими параметрами врожденной глаукомы позволили разработать клинико-иммунологические критерии неблагоприятного течения послеоперационного периода.

Впервые определены факторы риска формирования врожденной глаукомы: наличие эритроцитарного фенотипа А(Н) системы АВО, офтальмопатологии в разных поколениях, в том числе ПОУГ и врожденной глаукомы, близкородственные браки, наличие общесоматической, акушерско-гинекологической патологии и иммунологической недостаточности матери.

Впервые разработаны и обоснованы показания к применению иммунокорригирующей терапии при наличии соответствующих иммунологических показаний у детей с врожденной глаукомой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Представленный ютинико-функциональный симптом оком плекс различных форм и стадий врожденной глаукомы позволяет повысить эффективность диагностики и раннего выявления заболевания.

Раннее (в возрасте 3-6 лет) проявление признаков врожденной глаукомы у детей с аномалиями глаза (II форма) и синдромом Стерджа-Вебера (III форма) имеет большое значение для планирования диспансерного наблюдения детей с аномалиями переднего отрезка и факоматозами с целью своевременной диагностики глаукомы

Разработанные клинико-иммунологические критерии неблагоприятного течения послеоперационного периода имеют значение для прогноза осложнений.

Изученные факторы риска формирования врожденной глаукомы позволяют прогнозировать возникновение данной патологии у детей.

Разработанные показания к применению иммунокорригирующих средств будут способствовать повышению эффективности хирургического лечения и снижению числа осложнений у детей с признаками иммунологической недостаточности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Клинический симптомокомплекс трех форм врожденной глаукомы находится в прямой взаимосвязи с нарушениями иммунитета, отражающей клинико-анатомо-функциональную характеристику и тяжесть течения глаукомы у детей.

2. Клинико-иммунологические критерии прогноза послеоперационного течения врожденной глаукомы

3. Врожденная глаукома — заболевание, опосредованное нарушениями системного и местного гуморального иммунитета, аутоиммунными изменениями, развивающееся на фоне снижения иммунной резистентности детей.

4. Факторы риска формирования врожденной глаукомы и иммунологической недостаточности у детей.

Апробация работы. Основные результаты исследований обсуждены на XVIII Международном конгрессе по офтальмологии (Амстердам, июнь 1998 года), на Европейской конференции по исследованию глаза и зрения (EVER) (Майорка, 1998), на XII Европейском конгрессе офтальмологов (SOE’99) (Стокгольм, июнь 1999 года), на VII Съезде офтальмологов России (Москва, 2000), на научно-практической конференции МНИИ ГБ им Гельмгольца (Москва, июнь 2001 года), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской офтальмохирургии» (Москва, декабрь 2002 года), на II Международной научно-практической конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии» (Москва, ноябрь 2002 года).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ из них 4 — в зарубежных изданиях. Получена приоритетная справка №2003116982 от 9 июня 2003г. на изобретение «Способ прогнозирования осложнений после антиглаукоматозной операции при врожденной глаукоме». Издано пособие для врачей.

Объем и структура. Диссертационная работа изложена на 194 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 80 отечественных и 85 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 68 таблицами, 10 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему «Клинико-иммунопатогенетические особенности врожденной глаукомы у детей»

1. Дана сравнительная клинико-функциональная характеристика трех форм врожденной глаукомы (гидрофтальм, глаукома сочетанная с аномалиям глаза и факоматозами) в зависимости от стадии на основании изучения симптомокомплекса каждой их этих форм, и разработаны клинические критерии прогноза течения послеоперационного периода.

2. Эффективность трабекулэктомии в целом по группе составляет 96.4% глаз в ближайшие сроки (до 6 мес), и 75.9% глаз — в отдаленные сроки (через 5 лет). Характерной особенностью послеоперационных осложнений явилось отсутствие экссудативного воспалительного компонента. Клиническими критериями прогноза послеоперационного течения можно считать форма, стадия врожденной глаукомы, возраст ребенка на момент появления признаков глаукомы, тип гониодисгенеза, наличие повторных операций.

3. Врожденная глаукома — заболевание, опосредованное нарушениями системного и местного гуморального иммунитета, аутоиммунными реакциями в виде антител к ДНК, ОБМ, К.

4. Дети с врожденной глаукомой являются иммунокомпрометированными: с клиническими признаками иммунологической недостаточности (62.9%), наличием гаммапатий (50.6%), обусловленных, преимущественно, дефицитом IgA (29.9%), наличием местного дефицита IgA (73.7%), коррелирующих с тяжелым течением глаукомы, развитием послеоперационных осложнений.

5. В патогенезе врожденной глаукомы определены аутоиммунные нарушения (43.7%) в виде антител к ДНК, ОБМ, К, коррелирующие с тяжелым течением глаукомы, выраженными патологическими изменениями зрительного нерва, послеоперационными осложнениями и неэффективностью операций, что позволяет рассматривать ААТ как фактор, отягощающий течение и прогноз врожденной глаукомы.

6. Иммунологическими критериями прогноза неблагоприятного течения послеоперационного периода при врожденной глаукоме являются: системный и местный гуморальный дефицит IgA, наличие аутоиммунных реакции к ДНК, ОБМ, К, клинические признаки иммунологической недостаточности, а также носительство эритроцитарного фенотипа А(П).

7. Факторами риска формирования врожденной глаукомы и иммунопатологических реакций у детей являются: носительство матерью А(П) эритроцитарного фенотипа крови, наличие глаукомы и других видов офтальмопатологии в нескольких поколениях, наличие у матерей иммунологической недостаточности, общесоматической и акушерско-гинекологической патологии.

8. Иммунологическая несостоятельность детей с врожденной глаукомой патогенетически обосновывает необходимость применения иммунокорригирующей терапии, направленной на регуляцию выявленных иммунных нарушений.

1. Детям с врожденной глаукомой рекомендуется проводить долабораторную диагностику клинических признаков иммунологической недостаточности для определения прогноза течения заболевания и выявления факторов риска развития послеоперационных осложнений.

2. С целью своевременной диагностики глаукомы, учитывая раннее (в возрасте 3-6 лет) проявление признаков врожденной глаукомы у большого числа детей с аномалиями переднего отрезка глаза (II форма) и синдромом Стерджа-Вебера (III форма) рекомендуется проведение комплексного офтальмологического обследования данной группы детей в ранние сроки.

3 У детей с врожденной глаукомой с целью диагностики иммунодефицитных, аутоиммунных состояний и прогнозирования исходов антиглаукоматозных операций и назначения иммунокорригирующих препаратов рекомендуется определять сывороточные и локальные иммуноглобулины основных классов, антитела к ДНК, ОБМ, коллагену, эритроцитарный фенотип системы АВО.

4. Обоснованным следует считать получение данных об общесоматической и акушерско-гинекологической патологии матерей, принадлежности к А(П) эритроцитарному фенотипу системы АВО, состоянии иммунного статуса для прогнозирования риска рождения детей с врожденной глаукомой.

5. Целесообразна организация медико-генетического обследования потенциальных родителей с неблагополучным офтальмологическим семейным анамнезом с целью прогноза вероятности рождения ребенка с врожденной глаукомой.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему: Критерии раннего выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией

Оглавление диссертации Коновалова, Ольга Станиславовна :: 2011 :: Москва

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

1.1. Краткая характеристика заболевания.

1.1.1. Классификации глаукомы детского возраста

1.1.2. Внутриглазное давление

1.1.3. Пути оттока водянистой влаги.

1.2. Эпидемиология прогрессирующей миопии.

1.2.1. Классификации миопии.

1.2.2. Теории возникновения миопии.

1.2.3. Особенности клинической картины прогрессирующей миопии.

1.3. Факторы, влияющие на развитие и прогрессирование миопии.

1.3.2. Роль склеры в патогенезе развития и прогрессировании миопии.

1.3.3 Значение гемодинамики в прогрессировании миопии.

1.3.5. Роль соматического состояния и иммунологические аспекты при прогрессировании миопии.

1.3.6. Состояние нервной системы при прогрессировании миопии.

1.3.7. Натальные травмы шеи в патогенезе прогрессирования миопии.

1.3.8. Значение состояния гидродинамики в прогрессировании миопии.

1.3.9. Строение угла передней камеры при миопии

Введение диссертации по теме «Глазные болезни», Коновалова, Ольга Станиславовна, автореферат

Ювенильная глаукома — один из клинических видов врожденной глаукомы и её патогенез обусловлен врожденными дефектами развития УПК или дренажной системы глаза в период эмбрионального развития плода. Несмотря на относительно невысокую частоту заболевания среди глазной патологии у детей (0,1%) в структуре слепоты врожденная глаукома является фактором инвалидизации в 2,5-7% случаев. Симптомы врожденной глаукомы могут по-„ являться как вскоре после рождения; так и по прошествии продолжительного латентного периода. Нередко, слабо выраженные дефекты развития и проявления заболевания просматриваются и долго не диагностируются. Особенно тяжелые последствия имеет ювенильная глаукома, протекающая, на1 фоне прогрессирующей миопии, когда на втором;десятилетии жизни первые клинические проявления; ювенильной глаукомы и повышение внутриглазного давления могут быть вовремя? не замечены «под» маской» прогрессирующей миопии. Возникающее взаимное утяжеление течения заболеваний способствует ускоренной инвалидизации, особенно если; ранние клинические проявления сочетания данных заболеваний не диагностированы. Клинические аспекты врождённой глаукомы и прогрессирующей миопии, представлены в литературе достаточно подробно [3, 156]. Блок — ослабленная склера, нарушение гидродинамики, внутриглазное давление — одно из базовых звеньев в механизме развития близорукости [3], но сложность ранней диагностики глаукомы на фоне миопии заключается в том, что офтальмотонус при миопии, как правило, занижен [54]. Миопия, самый распространённый вид,рефракции, занимает лидирующее место (до 80%) у детей на территории Российской Федерации (Р.Ф.) [ИЗ]. Можно предположить, что параллельно с ростом миопии; наблюдаемым в Р.Ф. [100] и увеличением доли пациентов с высокой степенью миопии [171], будет увеличиваться количество пациентов с ювенильной глаукомой на фоне прогрессирующей миопии. В лечении врождённой глаукомы наиболее эффективен хирургический метод. Медикаментозная терапия малоэффективна, и, как правило, служит дополнением в оперативному вмешательству. -В основу хирургического лечения положено два патогенетических принципа: своевременность и патогененетическая направленность [156]. Несмотря на то, что Лапочкин В. И. [99] описал в структуре прогрессирующей миопии дисгенетический тип с исходом в ювенильную глаукому (ВГД — более 21 мм рт. ст.) и выявил его частоту (2-4% случаев), диагностика ювенильной глаукомы по-прежнему сложна и идёт поиск маркёров, с помощью которых станет возможным раннее выявление глаукомы в миопических глазах. Необходим набор простых клинических признаков, позволяющий на приёме в детской поликлинике среди впервые обратившихся пациентов с прогрессирующей миопией, а так же у пациентов диспансерной группы, заподозрить ранние признаки ювенильной глаукомы. Всё вышеизложенное послужило предпосылкой выполнения данного исследования.

Научно обосновать критерии раннего выявления, ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией на основании изучения клинико-инструментальных и молекулярно-биологических взаимосвязей.

1. Провести анализ офтальмологического статуса и результатов клинико-инструментальных исследований у детей с прогрессирующей миопией.

2. Провести многофакторный анализ факторов риска для раннего выявления ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии.

3. Разработать алгоритм выявления глаукомы у детей с прогрессирующей миопией на этапе первичного обращения за офтальмологической помощью.

4. Провести реконструкцию и анализ ассоциативных сетей, представляющих молекулярно-биологические взаимосвязи, ассоциированные с миопией и открытоугольной глаукомой; .’.’

Впервые, с помощью комплексного клинико-инструментального исследования у детей изучены критерии раннего выявления ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии. Разработаны и внедрены протоколы диагностики и прогностическая таблица для выявления ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии, на этапе первичного обращения детей и подростков за офтальмологической помощью.

Впервые, для расширения списка генов человека и молекулярно-генетических путей, ассоциированных с миопией и открытоугольной глаукомой? (ОУГ);.проведено> комплексное информационно-биологическое исследование с применением 2 компьютерных систем — I IuGE Navigator [262] и AND Cell- [49]:: В результате исследования выявлено 4 гена;. ассоциированных» с миопией и ОУГ — MYOC, OPTN, TGFB1, MTHFR, которые можно’ рассматривать как гены — кандидаты для; генотипирования. совместного развития миопии и глаукомы и для экспрессионнош профилирования; прослежено 2 регуляторных пути, ассоциированных одновременно с миопией и ОУГ.

Ознакомьтесь так же:  Катаракта по-немецки

Результаты исследования позволяют оптимизировать раннее выявление ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией на основе использования выявленных критериев. Каждому пациенту детского возраста с прогрессирующей миопией с помощью разработанной «прогностической таблицы» должен быть высчитан «прогностический коэффициент» по ювенильной глаукоме. Динамическому обследованию с учетом « прогностической таблицы» не менее 2 раз в году подлежат пациенты с прогрессирующей миопией и зафиксированными подъёмами внутриглазного давления (ВЕД), компенсация которого в процессе наблюдения сопровождалась увеличением переднезаднего размера (ПЗО) глаза. Данные, полученные с помощью информационно — биологических методов исследования, могут служить основой для проведения экспериментальных исследований с целью выявления реального вклада мутаций в тех или иных генах в патогенез миопии и ОУГ. Кроме того, полученные результаты могут быть использованы в последующем для создания микрочипов, позволяющих проводить массовый анализ экспрессионных профилей определенных тканей в норме и при патологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Риск предрасположенности к развитию ЮГ на фоне ПМ обусловлен 16 взаимоотягощающими критериями, выявленными на основе многофакторной модели по результатам анализа офтальмологического статуса и клинико-инструментальных исследований пациентов.

В 3,8% случаев из 656 пациентов с ПМ, с помощью разработанного нами алгоритма обследования и прогностических таблиц, выявлена ЮГ на ранних стадиях заболевания.

Между ОУГ и миопией существуют выявленные с помощью информационно — биологических методов исследования связи: -21 молекулярно-генетический путь, нарушения в которых могут приводить к совместному возникновению двух заболеваний; 4 ассоциированных с миопией и ОУГ гена — МУОС, ОРТГЧ, ТСРВ1, и МТНИ1; 2 ассоциированных регуляторных пути: четкий путь через белок РАХ6, ген ОЬРМЗ, его белковый продукт КГОЕЗ и белок МУОС и путь с нечетко определенным типом и направлением взаимодействий через белок РАХ6, ядерный транспортер импортин 13 (1Р013) , транскрипционные факторы ОСИ и БМАО и белок МУОС.

Практическая реализация результатов

Результаты исследования в виде алгоритма выявления ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии, «прогностической таблицы», «прогностического коэффициента» внедрены в работу детских поликлинического и стационарного отделений Курганского госпиталя ветеранов войн, Городского центра коррекции зрения ЗАО «Газпром-оптика» г. Тюмени.

Основные положения диссертации используются в лекционном материале и научно — исследовательской работе кафедры офтальмологии ФГЖ и III 1С ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия (ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава).

Результаты работы изложены на межрегиональной конференции «Проблемы глаукомы» (г. Тюмень, 2006г), на симпозиуме «Человек и лекарство Урал 2007» (г. Тюмень, 15 ноября 2007г.), на глаукомном форуме, Турция (г. Кемер, 2008г.); на Областной офтальмологической конференции (г. Тюмень, 2007г.); на Российской офтальмологической конференции (Москва, 2008г.); на 16 Научно практической конференции офтальмологов (г. Екатеринбург 2008г.); на международной конференции по генетике (г. Новосибирск, 2008г.).

Апробация диссертации состоялась 13 мая 2010 года на заседании проблемной комиссии «Современные проблемы диагностики и профилактики внутренних заболеваний» в ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава.

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, из них три в реферируемых ВАК журналах. Диссертационная работа выполнена под патронажем Департамента по науке Тюменской области — автор является победителем конкурса на соискание гранта в 2007-2008 гг. — «Генетические аспекты тяжелой офтальмологической патологии населения Тюменской области». жит трабек как при пе повышенно нерва и зр удовлетвор своевремен открытом 3 днях более шательства форм вро» Сочетанна* аномалий ( фана, Марк В большин вивается вс дённая гла> зрения у т взрослых и ва А. П., чт кома, мене глаукома. 1 реализуютс

1. Пер] мы: вторич малиями ра ные глауко!

Заключение диссертационного исследования на тему «Критерии раннего выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией»

Результаты исследования позволяют оптимизировать раннее выявление ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией на основе использования выявленных критериев. В практическом здравоохранении на этапе первичного обращения пациента для раннего выявления ЮГ на фоне ПМ у детей необходимо использовать разработанную «прогностическую таблицу». Динамическому обследованию с учетом «прогностической таблицы» не менее 2 раз в году подлежат пациенты с ПМ и зафиксированными подъёмами внутриглазного давления (ВГД), компенсация которого в процессе наблюдения сопровождалась увеличением переднезаднего размера глаза. Данные, полученные с помощью информационно-биологических методов исследования, могут служить основой для проведения экспериментальных исследований с целью выявления реального вклада мутаций в тех или иных генах в патогенез миопии и ОУГ. Кроме того, полученные результаты могут быть использованы в последующем для создания микрочипов, позволяющих проводить массовый анализ экспрессионных профилей определенных тканей в норме и при патологии.

Врождённая глаукома — одно из самых инвалидизирующих заболеваний органа зрения у лиц молодого возраста, патогенез которого основан на задержке развития и дифференцирования УПК и дренажной системы глаза с последующим повышением ВГД. Не смотря на относительно не высокую частоту заболевания среди глазной патологии у детей (0,1%, от всей глазной патологии) в структуре слепоты врожденная глаукома является фактором ин-валидизации в 2,5-7% случаев. Симптомы врожденной глаукомы могут появляться как вскоре после рождения, так и по прошествии продолжительного латентного периода. Не редко, слабо выраженные дефекты развития и проявления заболевания, просматриваются и долго не диагностируются. Оба глаза поражаются в 75% случаев, мальчики болеют чаще девочек (соотношение 3:2). Клинически выделяют простую врожденную глаукому (80% случаев от всей врожденной глаукомы), инфантильную, ювенильную первичные глаукомы и сочетанную врожденную глаукому. Простая врожденная глаукома диагностируется приемущественно на 1 году, в возрасте 3-10 лет проявляется инфантильная глаукома. В возрасте 11-35 лет возникает ЮГ с клиническими проявлениями как при ПОУГ взрослых. Своевременное выявление всех форм врожденной глаукомы — единственный вариант помощи пациентам. Однако многие аспекты клиники, ранней диагностики ЮГ, особенно возникающие на фоне ПМ, остаются не достаточно изученными. В то же время детскому офтальмологу при профилактических осмотрах детей в школах, на приёмах в поликлиниках необходимы критерии ранней диагностики ЮГ, так как ЮГ нередко пропускается под маской ПМ. Всё, выше перечисленное обусловило необходимость изучение этой проблемы. Конечной целью исследования было изучение роли отдельных критериев и эффекта совместного их действия в возникновении ЮГ и создание алгоритма обследования пациентов с ПМ для раннего выявления среди них ЮГ.

В настоящем исследовании изучалась группа пациентов с ПМ, обратившихся на консультативный приём в Тюменский филиал ЕЦ МНТК «Микрохирургия глаза» и Тюменский ООД. На 1 этапе исследования был проведен анализ результатов клинико-инструментального исследования 1200 пациентов с ПМ в возрасте от 3 до 17 лет. На втором этапе из данной группы было выделено 656 пациентов с быстро ПМ и усилением рефракции на 1 диоптрию в год. Данная группа исследования представлена 372 (56,7%), мальчиками и 284 (43,3%) девочками. Снижение зрения в дошкольном возрасте (4-7 лет) диагностировано у 226 пациентов (34,5%), в возрасте 8-11 лет у 349 пациентов (53,2%), в возрасте 2-15 лет у 79 пациентов (12,0%), в возрасте 16-18 лет у 2 пациентов (0,3%). Преобладала миопия слабой степени 67,7%, средняя степень миопии составила 26,1%, миопия высокой степени — 6,3%. На третьем этапе в выделенной группе пациентов проводился комплекс информативного углублённого клинико-инструментального исследования органа зрения и зрительных функций и функциональные методы обследования.

По результатам исследования пациенты распределились.на три группы: 100 пациентов с зафиксированными нами подъемами’ внутриглазного давления (ВГД) в» разные этапы наблюдения, 531 пациент без зафиксированных нами подъемов ВГД и 25 пациентов с выявленной ЮГ на фоне ПМ. На четвертом этапе в двух группах: у 100 пациентов, отобранных методом случайной выборки, с ПМ без зафиксированных нами подъемов ВГД (группа контроля) и 25 пациентов с выявленной ЮГ на фоне ПМ (группа исследования) проведен поиск ранних маркёров ЮГ на основе результатов многофакторного анализа клинических признаков.

При статистической обработке материала использованы следующие методы: параметрические и непараметрические, регрессионный, корреляционный, альтернативный анализы. Выявление возможных критериев проводилось путем сопоставления их частоты в сравниваемых группах — группа контроля — миопия без зафиксированных нами подъёмов ВГД и в группе исследования — среди больных ювенильной глаукомой. Рассчитывались критерий

-110соответствия и коэффициент корреляции (г), указывающие на наличие связи между изучаемыми факторами и выявленными заболеваниями. К-критериям мы относили те из них, которые имели связь и существенное (достоверное) различие в частоте в сопоставляемых группах (при р 0,05); косоглазие было выявлено только в группе контроля 12,0%. Возраст впервые выявленного в жизни снижения зрения! в основной группе был отмечен в возрасте 4-7 лет в 8,0% случаев, 8-1 Г5 лет

48,0%, 12-15 лет — 32,0%, 16-18 лет — 12,0%, в группе контроля 8,0%, 46,0%, 44,0%, 2,0% соответственно. Нарушение прозрачности оптических сред глаза отмечается только в основной группе в 20,0% случаев. Дегенеративные изменения на сетчатке в основной группе найдено в 8,0%, а в группе контроля в 7,0% случаев. Сопутствующая офтальмологическая патология в основной группе распределилась следующим образом: амблиопия — 4,0%, анизометро-пия — 4,0%, гетерофория — 4,0%, мегалокорнеа — 8,0%, нарушение аккомодации — 4,0%, слабость аккомодации — 44,0%, слабость конвергенции — 4,0%, спазм аккомодации — 4,0%, ХРД -20,0%; в группе контроля 8,0%, 4,0%, 1,0%, 0,0%, 2,0%, 22,%, 35,0%, 10,0%, 5,0% соответственно. В антенатальном анамнезе у пациентов в основной группе значительно чаще 68,0% чем в группе контроля встречается гестоз второго периода беременности (%2=67,6; р 68,0% случаев, а в группе контроля 36,0% (р<0,01). Латентность а-волны удлинена выше 26,0 мс по сравнению с нормой в основной группе в 24,0% случаев, в группе контроля 3,0% (р<0,05), латентность Ь-волны удлинена выше 55 мс по сравнению с нормой в основной группе в 76,0% случаев, в группе контроля 51,0% (р<0,05). ЗВП у пациентов в основной группе достоверно снижена амплитуда волны 50' ниже 17,2 мкв в 96,0% случаев, в сравнении, в сравнении с группой контроля 2,0% (%2=107,3; р<0,001; г=0,7). Установлено, что у пациентов в основной группе латентность волны 50' ниже 111,6 мс. встречается в 96,0% случаев, в группе

На этапе изучения сочетание влияния критериев в развитии ЮГ доказано, что у лиц, относящихся к основной группе и лиц группы контроля отдельные критерии оказывают влияние разной степени на развитие ЮГ и имеют разную частоту встречаемости. Наличие различий между критериями позволило выявить ситуацию комплексности их воздействия в формировании ЮГ, имеющую статистическую достоверность.

Таким образом, проведенный нами анализ позволил представить списки из 44 генов, ассоциированных с заболеванием миопия («myopia») и из 81 гена, ассоциированных с заболеванием OYF («open angle glaucoma»). Для/части из этих генов, показана высокая степень достоверности ассоциации с патологией, для других степень достоверности ниже, однако все они могут рассматриваться как гены-кандидаты для генотиирования этих заболеваний.

Выявлено 4 гена, ассоциированные с миопией и ОУT-MYOC, OPTN, TGFB1, и MTHFR, которые можно рассматривать как гены — кандидаты для генотиирования совместного развития миопии и глаукомы или экспрессион-ного профилирования. Кроме того, выявлены пять «неспецифичных «МБ путей, общих для глаукомы и миопии, в которых задействованы гены, ассоциированные с этими заболеваниями.

Ознакомьтесь так же:  Операция на глаза птеригиум

4.4. Реконструкция ассоциативных сетей знаний и фактов по миопии и глаукоме и(ассоциативных сетей связей заболеваний «от-крытоугольная глаукома» и «миопия» с различными белками и генами человекас помощью компьютерной системы ANDCell

Миопия и глаукома являются мультифакторными заболеваниями, развитие которых обусловлено сочетанием особенностей генома индивидуума и воздействием факторов внешней среды. В связи с этим необходимо учитывать вклад не только генетических, но и возможных функциональных нарушений организма в развитие миопии и глаукомы.

Для поиска специфических МБ путей, обеспечивающих ассоциацию между миопией и глаукомой, была использована компьютерная система ANDCell (AssociativeNetworks Discovery in Cells), разработанная в Институте цитологии и генетики СО РАН [49]. Система позволяет производить автоматическую экстракцию фактов и знаний о взаимосвязях между белками, генами, метаболитами, клеточными компонентами, молекулярными процессами и их ассоциациях с заболеваниями. В анализ принимались не только гены и белки человека, для которых показана генетическая ассоциация с миопией

Для интегральной оценки влияния совокупности критериев на прогноз вероятности развития заболевания с помощью модификации вероятностного метода Байеса [195, 197], определены прогностические коэффициенты для каждого действующего критерия. Для этого-выявленный нами набор наиболее существенных критериев,риска (57) взят за основу при создании «информационной матрицы» индивидуального поиска этих критериев у каждого обследованного и создана многофакторная модель развития ЮГ в виде описательной прогностической таблицы для выявления лиц, предрасположенных к развитию ЮГ. В основу таблицы легли 16, выявленых с помощью «процедуры распознавания» наиболее информативных и важных, выбранных по «критерию согласия», отдельных критериев, которые определены как критерии риска. Каждому критерию определён прогностический коэффициент и его градация.

Совокупность этих критериев представляет собой ситуацию (модель), в рамках которой, с определенной долей вероятности, происходит развитие ЮГ и которая соответствует индивидуальным особенностям организма человека (эндогенные причины) и неблагоприятными факторами внешней среды (экзогенные причины) существующие в тесной взаимосвязи и взаимозависимости.

В результате расчёта значений суммарного прогностического коэффициента (ПК), обследованного пациента с помощью оценочной таблицы можно соотнести с одной из 3 групп: с благоприятным (ПК от -115 до -4), сомнительным (ПК от -3 до +108) и неблагоприятным (ПК от +109 до +220) прогнозом по развитию заболевания. Созданные оценочно-диагностические и прогностические таблицы с успехом апробированы в 2 лечебных учреждениях на приёме детского населения.

С помощью предложенной технологии возможно целенаправленное обследование пациентов с ПМ, для выявления клинических проявлений ЮГ на ранней стадии путём выделения «группы риска», формирование которой состоит из двух последовательных этапов. Уже на первом этапе, во время первичного обращения к врачу офтальмологу детей с ПМ должны быть оценены критерии риска и их значения с помощью прогностической таблицы (время заполнения составляет 3-4 минуты). На втором этапе, пациенты с величиной порогового коэффициента выше контрольного, подвергаются более углубленному дополнительному обследованию*в специализированных консультативно-диагностических центрах. После обследования пациент вводится’в состав соответствующей диспансерной группы — с ПМ или с ЮГ.

Выявление достаточно большой группы пациентов с ЮГ в процессе наблюдения за 656 больными с быстро ПМ заставило нас обратиться к компьютерным мировым базам данных для поиска информации по теме исследования: миопия и глаукома. Результаты поиска вылились в следующий раздел исследования — реконструкция и анализ ассоциативных сетей, представляющих молекулярно-генетические взаимосвязи между белками, генами, метаболитами и молекулярными процессами, ассоциированными с миопией и ОУГ.

Поиск научных публикаций осуществлялся в базе данных PubMed, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=PubMed), откуда проведена выборка 13754 рефератов статей исследования по миопии и 10287 по ОУГ, содержащих информацию о миопии и ОУГ и описания ассоциации мутаций и

-116полиморфизмов ряда генов. С помощью модуля «Gene Prospector» системы HuGE Navigator создан список генов, ассоциированных с миопией и ОУГ, ранжированных в соответствии с величиной коэффициента не менее 0,018.Список состоит из 44 генов, ассоциированных с заболеванием миопия («myopia») — (колебания величины коэффициента 0,545-0,223) и 81 гена -(колебания величины коэффициента 2,375-0,018), ассоциированных с ОУГ («open angle glaucoma»). При сравнении списков генов, потенциально ассоциированных с миопией и ОУГ, выделены 4 гена, общих для двух заболеваний — MYOC, OPTN, TGFB1, и MTHFR. Предполагается, что эти общие (синтропные) гены могут отвечать за общие звенья патогенеза миопии и глаукомы. С помощью модуля «Gene Prospector» системы HuGE Navigator проведён поиск общих для миопии и ОУГ молекулярно- биологических (МБ) путей, в которые могут быть вовлечены выявленные гены, Выявлено 36 МБ путей и генов, ассоциированных с миопией и 73 МБ путей и генов, ассоциированных с ОУГ. Сравнение списков МБ путей, в которых задействованы гены, ассоциированные с миопией и глаукомой,,выявили, что 21 из этих путей встречаются в списках обоих заболеваний. Часть из них являются «специфичными» МБ путями не представляющими интереса для нашего исследования и «неспецифичными» путями, которые могут определять протекание многих процессов в организме — кальциевый сигнальный путь («Calcium signaling pathway»), МАР-киназный сигнальный каскад («МАРК signaling pathway») и др. В пяти из «неспецифичных « путей, обнаружены гены, ассоциированные как с миопией, так и с глаукомой с разной высокая степенью достоверности, однако все они могут рассматриваться как гены-кандидаты для генотиирования этих заболеваний. В связи с тем, что миопия и глаукома являются мультифакторными заболеваниями, в патогенезе которых сочетаются особенности генома индивидуума и результаты воздействия факторов внешней среды, на следующем этапе исследования с помощью компьютерной системы ANDCell (AssociativeNetworks Discovery in Cells), проведена реконструкция ассоциативных сетей знаний и фактов по миопии и глаукоме и

— 117созданы ассоциативные сети связей «ОУГ» и «миопии» с различными белками и генами человека. Выявлено 63 ассоциации ммиопии с белками, 15 с генами, 5 с клеточными структурами. В большом количестве публикаций^описаны ассоциации генов HGF и PAX 6 с миопией.

Ген HGF, кодирует один из полифункциональных цитокинов — фактор роста гепатоцитов. Белок HGF секретируется мезенхимальными клетками и действует на клетки эпителиального происхождения как мультифункцио-нальный цитокин, регулируя их рост, подвижность и морфогенез, активируя тирозинкиназный каскад после связывания со своим рецептором. Белок HGF и его*рецептор играют важную роль во множестве физиологических и патологических процессов, протекающих в тканях глаза. В гене HGF выявлен ряд полиморфизмов, ассоциированных с риском миопии высоких степеней в китайской и умеренно в европейской популяциях [218, 257].

Ген РАХ6, кодирует транскрипционный фактор РАХ6, важный для развития глаза, носа, а также центральной нервной системы и поджелудочной железы. Полиморфизмы и мутациитена РАХ6 ассоциированы с большим количеством патологий глаза, в том числе и с предрасположенностью к миопии [219, 234, 252]. Кроме того, в этой сети присутствуют гены MYOC, TGF1B, TGIF, ассоциация с миопией которых показана в ряде исследований [235, 246, 264].

Выявлено 74 ассоциации ОУГ с различными белками и белковыми комплексами, 15 ассоциаций с генами и 5 — с клеточными компонентами.

Наиболее изучен ген MYOC, кодирующий миоцилин — секретируемый белок, играющий важную роль в развитии и нормальном функционировании глаза. Он экспрессируется в тканях глаза, в том числе и в трабекулярной сети и цилиарном теле, осуществляющих важнейшую роль в регуляции внутриглазного давления [220, 222]. В различных этнических группах выявлено более 70 мутаций гена MYOC, которые способствуют развитию ПОУГ [215]. Показана ассоциация ряда мутаций в кодирующей части гена MYOC с ОУГ. Формирование глаукомы у носителей таких мутаций зависит от факторов

-118внешней среды, а так же сочетания с мутациями в других локусах [215]. Ассоциация гена OPTN, кодирующего белок оптиневрин, экспрессируемого в клетках трабекулярной сети, с глаукомошхорошо известна»[239]. Экспрессия его увеличивается на стимулы, приводящие к повышению внутриглазного давления, такие как TNFa и дексаметазон [253]. При одновременном присутствии мутаций в генах OPTN, MYOC и ряда других риск возникновения глаукомы увеличивается [211,213]. В различных популяциях и этнических группах, имеется ген АРОЕ, ассоциация которого с глаукомой описана, кодирующий аполипопротеин Е [206,211], р53 (р53) [224], CYP1B1 [221], WDR36 [228]. Менее изученные ассоциации генов и белков, имеющихся® в сетях миопии и глаукомы, условно-объеденены нами в некоторые функциональные группы, которые так же могут вносить определённый вклад в развитие и миопии и ОУГ, хотя состав этих групп несколько отличается. Например, факторы роста (HGF, IGF2 и др.), белки и гены, задействованные в иммунном. ответе (PERM, IL 1В и др.), металлопротеиназы (ММР2, ММРЗ, ММР9), белки- внеклеточного матрикса (коллагены и эластины др.), транскрипционные* факторы, белки, обеспечивающие протекание апоптоза (BRCA1, TNFa- и др:) и ряд других. Некоторые из генов и белков, в частности, MYOC, ММР2, TGFB1, BRCA1, SYYC, HGF обнаруживаются в обеих ассоциативных сетях и с некоторой степенью вероятности можно предположить, что нарушения их функционирования могут способствовать одновременному развитию миопии и глаукомы и они могут рассматривать как возможные гены-кандидаты. На основе выявленных генов и белков, ассоциированными с миопией и ОУГ была создана реконструкция их молекулярных взаимодействий. В сеть были включены объекты, непосредственно ассоциированные с патологией (сети первого уровня) и молекулярно-генетические объекты, которые ассоциированы с ними (сети более высоких уровней), что позволило выявить длинные цепочки молекулярных взаимодействий, соединяющие изучаемые заболевания. Построенная нами сеть содержит около 200 различных белков и генов, ассоциированных с ОУГ и миопией и более чем 2000 взаимодействий между ними.

С помощью ряда фильтров, встроенных в программу ANDVisio, эта сеть была редуцирована таким образом, что в ней остались только самые значимые объекты и связи между ними. С помощью модуля Pathway Discovery компьютерной системы ANDCell проведён анализ регуляторных путей, ассоциированных одновременно с ОУГ и миопией. Прослежены отдельные метаболические, сигнальные и другие пути различной длины, включающие заданные объекты, объединенные связями определенного типа и направления. Один из путей ассоциаций ОУГ и миопии возможен через белок РАХ6, ген OLFM3, его белковый продукт NOE3, а так же белок MYOC.

Более детально ассоциации, присутствующие в этом пути выглядят следующим образом:

1. [myopia — РАХ6] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.

2. [РАХ6 — OLFM3] Транскрипционный фактор РАХ6 активирует транскрипцию гена OLFM3, обеспечивая увеличение его экспрессии (Grinchuk О et al., 2005).

3. [OLFM3 — NOE3] активированная транскрипция гена OLFM3, повышает уровень его белкового продукта олфактомедина-3 (на схеме указан его синоним NOE3)

4. [NOE3 — MYOC] Белки NOE3 (олфактомедин-3) и MYOC способны образовывать гетеродимерные комплексы.

5. [MYOC — glaucoma] — ассоциация была рассмотрена ранее.

Путь, с нечетко определенным направлением и типом взаимодействий, объединяющий миопию и глаукому через белки РАХ6 и MYOC с добавлением ряда других белков.

1. [myopia — РАХ6] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.

2. [РАХ6 — IP013] Транспорт в ядро транскрипционного фактора Рахб обеспечивает ядерный транспортер импортин 13 (IP013).

3. [IP013 — GCR] Ядерный транспортер импортин 13 (IPO 13) обеспечивает транспорт в ядро транскрипционного фактора GCR.

4. [GCR — IP013] GCR усиливает экспрессию IP013

5. [GCR — MYOC] GCR усиливает экспрессию MYOC

6. [GCR — SMAD] GCR подавляет активность транскрипционного фактора SMAD

7. [SMAD — РАХ6] SMAD подавляет активность транскрипционного фактора РАХ6

8. [MYOC — glaucoma] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.